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Calendario científico enero de 2020

Cáncer y trombosis

¿Qué tipo de cáncer presenta un mayor riesgo de TEV durante el tratamiento sistémico?

Cáncer de colon

Cáncer de páncreas

Cáncer de mama

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Fundamentación científica

El tromboembolismo venoso (TEV) paraneoplásico es la segunda causa de fallecimiento de los pacientes con cáncer tras la propia enfermedad. En comparación con la población general, los pacientes con cáncer tienen un riesgo de padecer TEV entre cuatro y siete veces superior. El riesgo presenta variaciones notables entre pacientes y se fundamenta en factores como el propio cáncer, el tratamiento y las características del paciente, como muestra la Tabla 1.1, 2

Tabla 1 Factores de riesgo para el TEV paraneoplásico

Grupo

Factor de riesgo

Factores de riesgo paraneoplásicos  
 Localización y tamaño del tumor
 Estadio y malignidad del tumor
 Intervalo de tiempo tras el diagnóstico (hasta seis meses)
Factores de riesgo relativos al tratamiento  
 Quimioterapia y radioterapia
 Hormonoterapia
 Sondas intravenosas permanentes
 Cirugía
 Antiangiogénicos
Factores de riesgo relativos al paciente  
 Edad
 Etnia
 Sexo
 Factores de riesgo relativos al estilo de vida, como el tabaquismo, la obesidad o el sedentarismo
 Estado hormonal
 Antecedentes de trombosis

Algunos tipos de cáncer presentan una probabilidad más alta de desarrollar TEV que otros. Sin embargo, el cáncer de mama es la entidad con el mayor riesgo de TEV, que suele surgir durante el tratamiento sistémico.3

Se ha demostrado que las alteraciones en los parámetros fisiológicos, como un recuento elevado de plaquetas y de leucocitos o unos niveles bajos de hemoglobina, indican un TEV relacionado con la quimioterapia.2

Otro parámetro cuyo uso está muy extendido es el dímero D, aunque la incidencia de TEV relacionado con los niveles de dímero D varía entre los distintos tipos de cáncer; en comparación, la mayor incidencia se presenta en pacientes con cáncer colorrectal (incidencia de TVP en un año 20 % (IC 95 %, 12 – 31 %) frente al 5 % (IC 95 %, 2 – 12 %), respectivamente).4 Entre las pacientes con cáncer de mama, los niveles de dímero D son más altos cuando hay afectación de los ganglios axilares que cuando no existe.5 Otro biomarcador que puede reflejar el riesgo de TEV en el cáncer de mama es el complejo plasmático trombina antitrombina, que se eleva como el dímero D.6

El factor tisular (FT), que activa fisiológicamente la hemostasis y se ha identificado como promotor de la actividad de las células progenitoras cancerosas, es también elevado en pacientes de cáncer, y pasa a la circulación en forma de micropartículas. Entre los análisis para valorar el FT se encuentran la clasificación inmunohistoquímica de la expresión del FT en células tumorales, la medición del antígeno del FT mediante ELISA [p. ej.: ZYMUTEST™ Total Tissue Factor (RUO); Hyphen Biomed, empresa del grupo Sysmex, Neuville-sur-Oise, Francia], la actividad procoagulante de las micropartículas de FT [p. ej.: ZYMUPHEN™ MP-TF (RUO); Hyphen Biomed, empresa del grupo Sysmex, Neuville-sur-Oise, Francia] o la citometría de flujo. Algunos estudios apuntan a que el FT elevado y el TEV están relacionados, pero se ciñen exclusivamente a determinadas localizaciones y estadios tumorales (cáncer de páncreas y de ovario) y no se pueden emplear como factor de predicción general.2

También están relacionados con un riesgo elevado de TEV el fragmento F 1 + 2 de la protrombina, la urocinasa activadora del plasminógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno-1, pero su valor predictivo es objeto de controversia en distintos estudios.7, 8, 9 La Tabla 2 resume la incidencia de biomarcadores de coagulación anómalos en pacientes oncológicos.

Tabla 2 Incidencia de biomarcadores de coagulación anómalos en pacientes con cáncer de distinta entidad

Biomarcador

Incidencia (%)

Intervalo de referencia

Dímero D50 – 90≤ 0,5 mg/l FEU
Fibrinógeno40 – 801,7 – 4,2 g/l
Complejo TAT40 – 70< 4 ng/ml
PDF60 – 80< 10 µg/ml
Fragmento 1 + 2 de la protrombina35 – 550,069 – 0,229 nmol/l
Trombocitosis5 – 80150 – 350 x 109/l

Los biomarcadores respaldan la predicción del riesgo de desarrollar TEV; no obstante, para prevenirlo es fundamental que la valoración y el tratamiento del paciente sean rigurosos. En consecuencia, se han establecido varios modelos predictivos donde se tienen en cuenta los niveles de determinados biomarcadores, así como el tipo de cáncer y otras características del paciente para apoyar a los médicos en la prevención del TEV. El modelo más famoso, por Khorana et al. se muestra en la Tabla 3.2

Tabla 3 Modelo predictivo para TEV relacionado con la quimioterapia

Características del paciente

Calificación

Entidad cancerosa 
Riesgo muy alto (estómago, páncreas)2
Riesgo alto (pulmón, linfoma, ginecológico, vejiga, testículo)1
Pre-chemotherapy platelet count ≥ 350 x 109/L1
Concentración de hemoglobina <100 g/l o uso de fármacos estimulantes de la eritropoyesis1
Recuento leucocitario previo a la quimioterapia >11 × 109/l1
Índice de masa corporal ≥35 kg/m21

Calificación de alto riesgo: ≥3; calificación de riesgo intermedio: 1–2; calificación de riesgo bajo: 0

Es necesario identificar los biomarcadores novedosos relacionados con el TEV en cada tipo de cáncer para impulsar el desarrollo de sistemas de calificación específicos para cada uno de ellos cuyo valor predictivo mejore.

Bibliografía

[1] Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. (2005): Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 293(6):715–722.
[2] Alok A. Khorana. (2012): Cancer and Coagulation. Am J Hematol 87:S82–S87.
[3] Cohen AT, Katholing A, Rietbrock S, Bamber L, Martinez C. (2017): Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism in patients with active cancer. A population‐based cohort study. Thromb Haemost 117(1):57–65.
[4] Stender MT, Frokjaer JB, Larsen TB et al. (2009): Preoperative plasma D-dimer is a predictor of postoperative deep venous thrombosis in colorectal cancer patients: A clinical, prospective cohort study with one-year follow-up. Dis Colon Rectum 52:446–451.
[5] Blackwell K, Haroon Z, Broadwater G, Berry D, Harris L, Iglehart JD et al. (2000): Plasma d-dimer levels in operable breast cancer patients correlate with clinical stage and axillary lymph node status. J Clin Oncol 18(3):600–608 (PubMed PMID: 10653875).
[6] Topcu TO, Kavgaci H, Canyilmaz E, Orem A, Yaman H, Us D et al. (2015): The effect of adjuvant chemotherapy on plasma TAT and F 1 + 2 levels in patients with breast cancer. Biomed Pharmacother 73:19–23 (PubMed PMID: 26211577).
[7] Lampelj et al. (2015): Urokinase plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in breast cancer – correlation with traditional prognostic factors. Radiol Oncol 49(4): 357-364.
[8] Völker et al. (2018): Levels of uPA and PAI-1 in breast cancer and its correlation to Ki67-index and results of a 21-multigene-array. Diagnostic Pathology 13:67.
[9] Ferroni et al. (2014): Plasma Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Levels in Breast Cancer – Relationship with Clinical Outcome. ANTICANCER RESEARCH 34:1153–1162.
[10] Mandoj et al. (2018): Observational study of coagulation activation in early breast cancer: development of a prognostic model based on data from the real world setting. J Transl Med 16:129.

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