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Calendario científico abril de 2020

¿Los analizadores de la serie XN pueden detectar y resolver automáticamente interferencias de medición?

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Fundamentación científica

El ácido hialurónico (AH), también conocido como "hialuronano", es un componente de la matriz extracelular, que cuenta con una amplia distribución en los tejidos neuronales, epiteliales y conectivos. En cuanto a su composición química, se trata de un glicosaminoglicano sin sulfatos y aniónico, que forma polímeros con una elevada masa molecular. Desde el punto de vista fisiológico, el AH contribuye de forma significativa a la migración y proliferación celular, y cumple varias funciones en distintos tejidos; por ejemplo, tiene una función lubricante en los tejidos conectivos musculares, participa en la reparación del tejido cutáneo e incluso actúa como componente lubricante en el líquido sinovial. Se han propuesto bastantes mecanismos que explican el papel del AH en la malignidad tumoral. Algunas enfermedades inflamatorias y varios carcinomas, entre los que se incluyen los de vejiga, próstata, mama, pulmón y colon, presentan una alta concentración de AH [1]. Esto se ha relacionado estrechamente con el crecimiento, la proliferación, la metástasis y la angiogénesis de las células tumorales. Diversos estudios han revelado que las células tumorales metastásicas producen niveles más altos de AH que sus equivalentes poco metastásicos [2].

La hialuronidasa es una enzima que cataliza la degradación del ácido hialurónico mediante la disminución de la viscosidad, lo que genera un aumento de la permeabilidad del tejido de la membrana. Los niveles de hialuronidasa son altos en muchos cánceres [1]. Las hialuronidasas son una familia de cinco enzimas humanas llamadas hialuronidasa 1- 4 y PH20. Tres de ellas tienen una actividad importante en la hidrólisis de endolítica del AH; una actúa principalmente en el sulfato de condroitina, y la actividad de la quinta aún no se ha determinado en su totalidad, pero no reacciona ante el AH.

La hialuronidasa-1 (HIAL1) es la principal hialuronidasa derivada de tumores. Clínicamente, la expresión de HIAL1 se puede utilizar como un marcador de diagnóstico para examinar el tejido benigno y predecir la progresión de cáncer de mama invasivo posterior [3]. La sobreexpresión de HIAL1 en el cáncer de mama aumenta la motilidad y el crecimiento independiente del anclaje in vitro, así como la angiogénesis in vivo. Los niveles de HIAL1 son elevados en dos líneas celulares de cáncer de mama de humanos (por ejemplo, MDA-MB-231 y MCF-7) y en ganglios linfáticos metastásicos de pacientes con dicho tipo de cáncer [4].

La expresión de HIAL2 se ha relacionado con la progresión de varios cánceres que disponen de anticuerpos específicos de las isoenzimas. En algunos casos, se tiene constancia de la pérdida de la expresión de HIAL2, como en un estudio a pequeña escala sobre cáncer de pulmón en humanos [5], o en cáncer de endometrio relacionado con el tejido normal [6]. Por el contrario, la expresión de HIAL2 aumentó de forma significativa en melanomas, tanto malignos como en etapas anteriores [7], y en especímenes con cáncer de mama, en concreto en los márgenes de ampliación del cáncer de mama invasivo [4, 8]. Los otros tres miembros de la familia de las hialuronidasas humanas, HIAL3, HIAL4 y PH-20, se han estudiado en menor medida en relación con el cáncer.

La hialuronidasa ha demostrado tener uso clínico potencial en la mejora de la absorción de fármacos extravasados hacia la circulación, donde puede metabolizarse. Se utiliza en multitud de campos; por ejemplo, para mejorar la absorción de líquidos suministrados mediante inyecciones subcutáneas o intramusculares o para mejorar la difusión de anestésicos locales. Asimismo, se emplea para mejorar la actividad de los fármacos anticancerígenos aumentando su penetración en el tumor; es ahí donde reside la utilidad clínica de la hialuronidasa.

El ácido hialurónico puede encontrarse en muestras de sangre EDTA de pacientes con adenocarcinoma, y puede producir interferencias relacionadas con el sistema de reactivos utilizado. Los analizadores Sysmex de la Serie XN se sirven de distintos canales de medida con reactivos de diseño propio para amplificar características celulares específicas. En un perfil de medición CBC+DIFF, tanto el canal WNR como el canal WDF se utilizan para contar y diferenciar leucocitos. Ambos canales de medición emplean un conjunto de reactivos totalmente distinto, que incluye una lisis y un reactivo fluorescente. Mientras que el reactivo de lisis en el canal WNR daña de manera extensiva las membranas celulares de todos los leucocitos con excepción de los basófilos, el reactivo de lisis en el canal WDF perfora las membranas celulares, mientras que deja las células intactas en buena medida. Por consiguiente, pueden aparecer diferencias en los recuentos leucocitarios de los canales WNR y WDF, y el analizador de la Serie XN los utiliza incluso para detectar interferencias en los canales de medición.

Resultados numéricos

Los resultados del hemograma completo mostraron valores enmarcados en el intervalo de referencia.

Interpretación del diagrama de dispersión

El canal WNR muestra gran intensidad de residuos, lo que generaría el aviso "WBC Abn Scattergram", mientras que el diagrama de dispersión WDF muestra una distribución celular totalmente normal. Se podría plantear como hipótesis una asociación entre una lisis de leucocitos aumentada o la agregación en el canal WNR ácido y el adenocarcinoma.

La hipersecreción de ácido hialurónico de este paciente podría causar una agregación o hiperlisis de los leucocitos sólo con el reactivo WNR ácido, pero no con los reactivos usados en el canal WDF. Los recuentos de leucocitos generados por el canal WNR pueden aparecer falsamente bajos, mientras que los de los canales WDF y WPC no se verían afectados por este fenómeno [9]. Por consiguiente, los algoritmos de los analizadores de la Serie XN detectan esta interferencia e informan automáticamente del recuento de leucocitos correcto obtenido con el canal WDF e indicado por WBC&D.

El analizador también ha generado el aviso "IG present", que informa al usuario de un aumento en el recuento de granulocitos inmaduros; en este caso, supondría el 2,7 % del recuento total de leucocitos. Este resultado se obtendría por la infiltración y sustitución de células de la médula ósea por metástasis, y sería coherente con los resultados clínicos en el sentido de que aún hubiese metástasis presentes en la médula ósea (mieloptisis), por lo que debería monitorizarse al paciente de manera continua durante el tratamiento.

Diagramas de dispersión de los canales de medición WNR y WDF

Bibliografía

[1] Tan JX et al. (2011) Upregulation of HYAL1 Expression in Breast Cancer Promoted Tumor Cell Proliferation, Migration, Invasion and Angiogenesis. PLoS ONE 6(7): e22836.

[2] McAttee CO et al. (2014) Emerging roles for hyaluronidase in cancer metastasis and therapy. Adv Cancer Res. 2014 ; 123: 1–34.

[3] Poola I et al. (2008) Molecular risk assessment for breast cancer development in patients with ductal hyperplasias. Clin Cancer Res. 14:1274–80.

[4] Tan JX et al. (2011) HYAL1 overexpression is correlated with the malignant behavior of human breast cancer. Int J Cancer. 2011a;128:1303–15.

[5] Li R et al. (2007) Genetic deletions in sputum as diagnostic markers for early detection of stage I non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 13:482–87.

[6] Nykopp TK et al. (2010) Hyaluronan synthases (HAS1-3) and hyaluronidases (HYAL1-2) in the accumulation of hyaluronan in endometrioid endometrial carcinoma. BMC Cancer. 2010;10:512.

[7] Siiskonen H et al. (2013) Inverse expression of hyaluronidase 2 and hyaluronan synthases 1-3 is associated with reduced hyaluronan content in malignant cutaneous melanoma. BMC Cancer. 2013;13:181.

[8] Udabage L et al. (2005) The over-expression of HAS2, Hyal-2 and CD44 is implicated in the invasiveness of breast cancer. Exp Cell Res. 2005;310:205–17.

[9] Nguyen VTP et al. (2015) Spurious decrease in the WBC count measured by the WNR channel of XN haematology analyser (Sysmex) could be associated with metastatic adenocarcinoma. Int J Lab Hematol. 37(5) e129-e132

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