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Calendario científico 2019 – Septiembre

Última generación en el tratamiento de la hemofilia A: emicizumab

En la actualidad, ¿cuál es el único tipo de análisis que debe utilizarse para determinar la concentración de emicizumab?

Análisis del factor VIII basado en el TPTA de una fase

Análisis cromogénico del factor VIII con factores de coagulación de origen humano, p. ej., análisis del factor VIII:C BIOPHEN™

Análisis cromogénico del factor VIII con factores de coagulación de origen bovino, p. ej., análisis cromogénico del factor VIII SIEMENS

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Información de base científica

La hemofilia A (HA) es un trastorno de coagulación congénito provocado por una carencia o la total ausencia del factor VIII (FVIII) de coagulación. Este trastorno ligado al cromosoma X constituye la mayoría de las carencias heredadas de los factores de coagulación, con una incidencia de aproximadamente uno por cada 5000 nacimientos de varones, sin predilección racial. [1] En función de la concentración del FVIII endógeno residual, la HA se divide en tres clases (Tabla 1).

Tabla 1 Clasificación de la hemofilia [2]

Clasificación   

Actividad del factor

Tendencia hemorrágica

Grave< 1 % de la norma
(< 0,01 UI/ml)   
Sangrado espontáneo en articulaciones, músculos o el tubo digestivo
Moderada≥ 1 al 5 % de la norma
(≥ 0,01 a 0,05 UI/ml)
Sangrado espontáneo infrecuente en articulaciones, principalmente sangrado tras un traumatismo
Leve ≥ 5 al 40 % de la norma
(≥ 0,05 a 0,40 UI/ml)   
Sangrado tras una lesión o intervención quirúrgica, tendencia hemorrágica infrecuente en la rutina diaria

Aunque el fenotipo hemorrágico puede ser bastante heterogéneo, incluso en hemofílicos graves, esta clasificación refleja la gravedad de los síntomas clínicos, en la que el sangrado espontáneo en articulaciones y músculos se limita en gran medida a pacientes con hemofilia grave. [3]

El tratamiento de pacientes con HA ha variado a lo largo de las décadas y ha aportado mejoras para los afectados. Durante los últimos años, los concentrados de FVIII (recombinante) eran los fármacos preferidos; en la actualidad, con emicizumab, ha surgido una nueva generación de medicamentos para la HA.

Emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado modificado de inmunoglobulina G4 (IgG4) con una estructura de anticuerpo biespecífico. Sustituye parte de la función de factor de coagulación del factor VIII activado (FVIIIa) al unir el factor IX activado (FIXa) y el factor X (FX) para restablecer una hemostasia eficaz en individuos con HA. Está indicado en profilaxis de rutina con el fin de evitar o reducir la frecuencia de episodios hemorrágicos en adultos y niños de todas las edades (neonatos y de más edad), con y sin inhibidores del FVIII. El fármaco no presenta ninguna relación estructural ni homología de secuencia con el FVIII y, por tanto, no induce ni potencia el desarrollo de inhibidores directos del FVIII. [4, 5]

Manejo de emicizumab en la práctica clínica

Tras una dosis semanal inicial del fármaco durante cuatro semanas, la pauta posológica puede ser sustituida por una dosis de mantenimiento cada dos o cuatro semanas. [4] Aunque emicizumab reduce la frecuencia de los sangrados de manera considerable, los episodios hemorrágicos persisten si se dan determinadas condiciones; esto puede requerir un tratamiento hemostático adicional con agentes bypass (de desvío o circunvaladores) como el concentrado de complejo de protrombina activada (CCPa, FEIBA®, Shire, Dublín, Irlanda), el FVIIa recombinante (rFVIIa, Novoseven®, Novo Nordisk, Bagsværd, Dinamarca) o la sustitución de concentrados de FVIII (recombinante). El tratamiento combinado de emicizumab con un CCPa se ha asociado a casos de microangiopatía trombótica (MAT), flebotrombosis y necrosis cutánea. [6] A día de hoy no se han observado efectos secundarios comparables con la coadministración de emicizumab y rFVIIa o concentrados de FVIII. Sin embargo, el mecanismo que provoca la MAT y la necrosis cutánea no está claro de modo que, si se aplica un tratamiento paralelo con agentes bypass, este debe estudiarse detenidamente o, preferiblemente, interrumpirse 24 horas antes de comenzar el tratamiento con emicizumab. [7]

Suele observarse formación de anticuerpos antifármaco (AAF) (p. ej., con anticuerpos monoclonales), y la presencia de AAF puede alterar la farmacocinética y/o la farmacodinámica, así como afectar tanto a la eficacia del fármaco como a la seguridad del paciente. Durante determinados estudios clínicos (p. ej., HAVEN 1-4), pero también durante el primer uso rutinario, se observaron varios casos de pacientes con AAF positivos. Si bien la mayoría de los AAF fueron transitorios, se determinó que algunos de los AAF presentaban un potencial neutralizador, lo que provocó la interrupción del tratamiento debido a la pérdida de su eficacia. [8]

No es necesario realizar una supervisión rutinaria de los individuos con HA que estén sometidos a un tratamiento con emicizumab. [4] No obstante, el fármaco presenta una semivida prolongada, de manera que deben respetarse las recomendaciones de tratamiento descritas en los documentos de orientación durante seis meses tras finalizar la administración del fármaco. [4] Esto puede requerir una supervisión adicional del fármaco mediante análisis de laboratorio después de finalizar la administración del fármaco.

Manejo de emicizumab en la práctica de laboratorio

Los requisitos para que un laboratorio analice la actividad del fármaco son exigentes. El tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA) o el tiempo de coagulación activada (TCA) presentan tiempos de coagulación manifiestamente reducidos con emicizumab, ya que no necesita ser activado por la trombina. Los análisis del FVIII basados en el TPTA de una fase muestran resultados normales o considerablemente elevados en individuos con HA a los que se administra emicizumab. [4, 9] Sin embargo, este problema puede solventarse calibrando el análisis con un calibrador de emicizumab disponible en el mercado en el caso de un análisis de coagulación de FVIII modificado. [10]

Una alternativa adecuada a los análisis de factores basados en el TPTA podrían ser los análisis de un único factor que utilicen métodos cromogénicos o inmunológicos para supervisar los parámetros de coagulación durante el tratamiento. Los análisis cromogénicos del FVIII se elaboran con proteínas de coagulación humanas o bovinas. No obstante, cada uno de estos dos tipos responde de manera diferente ante emicizumab.

Dado que los análisis cromogénicos del FVIII con factores de coagulación de origen humano, p. ej., el análisis del factor VIII:C BIOPHEN™ (HYPHEN BioMed [empresa del grupo Sysmex], Neuville-sur-Oise, Francia), responden a emicizumab, en la actualidad, este tipo de análisis es el único que debe utilizarse para determinar la concentración de emicizumab. Sin embargo, los resultados deben tomarse con cautela, ya que este tipo de análisis puede sobrestimar el potencial hemostático clínico del fármaco, especialmente al medir la actividad del FVIII endógeno o infundido en presencia de emicizumab. [4, 11]

Por otro lado, los análisis cromogénicos del FVIII con factores de coagulación de origen bovino, p. ej., el análisis cromogénico del factor VIII SIEMENS (SIEMENS Healthineers, Erlangen, Alemania), no responden a emicizumab y pueden utilizarse para analizar la actividad del FVIII endógeno o infundido en el caso de una terapia combinada con concentrados de FVIII. [4, 12] Dado que emicizumab permanece activo en presencia de inhibidores del FVIII y produce resultados falsos negativos en tests de Bethesda coagulativos, los análisis cromogénicos del FVIII de origen bobino también pueden utilizarse para pacientes con inhibidores del FVIII. [4] Asimismo, puede utilizarse un análisis del FVIII:C BIOPHEN™ modificado, en el que el FX humano se sustituye por un FX bovino. [13]

A día de hoy no hay análisis disponibles en el mercado para determinar la formación de AAF contra emicizumab. No obstante, aparte de determinar la concentración de emicizumab utilizando análisis cromogénicos del FVIII con factores de coagulación de origen humano, los análisis del TPTA y/o los análisis basados en el TPTA de una fase pueden demostrar la presencia de AAF. Al evaluar una pérdida de eficacia demostrada debido a AAF, un análisis del TPTA convencional prolongado y/o una actividad coagulativa disminuida del FVIII en un individuo tratado con emicizumab indican la presencia de un AAF neutralizador dirigido contra emicizumab. [9]

La Tabla 2 resume los análisis de HA disponibles y su capacidad de uso en pacientes con HA sometidos a un tratamiento con emicizumab. La Tabla 3 resume los efectos de emicizumab en otros análisis.

 

Tabla 2 Capacidad de uso de análisis de hemofilia A en individuos tratados con emicizumab [4, 10]

Análisis

Sugerencia de uso en individuos tratados con emicizumab

TPTA

 
  • Evaluación de AAF en pacientes sometidos a un tratamiento en marcha que no responden
 

Análisis del FVIII basado en el TPTA de una fase

 
  • Evaluación de AAF en pacientes sometidos a un tratamiento en marcha que no responden
 

Análisis de Bethesda basados en el TPTA

 
  • Sin capacidad de uso en pacientes sometidos a un tratamiento con emicizumab
 

Tiempo de coagulación activada (TCA)

 
  • Sin capacidad de uso en pacientes sometidos a un tratamiento con emicizumab
 

Análisis cromogénico del FVIII, origen bovino

 
  • Sin capacidad de uso para supervisar el tratamiento
  • La modificación de Bethesda puede utilizarse para evaluar la presencia de AAF
 

Análisis cromogénico del FVIII, origen humano

 
  • Utilizable en combinación con el respectivo calibrador
  • Sobrestima el potencial hemostático si se calibra con plasma humano estándar
 

Análisis del FVIII inmunológicos

 
  • Se pueden utilizar para evaluar el nivel del fármaco en el plasma del paciente
 

 

Tabla 3 Efecto de emicizumab en otros análisis [10, 11]

 

Análisis

Efecto en los resultados

Fibrinógeno (Clauss)

-

Tiempo de trombina

-

Análisis del factor IX basado en el TPTA de una fase

↑↑

Análisis cromogénico del factor IX

-

Análisis del factor XI basado en el TPTA de una fase

↑↑

Análisis del factor XII basado en el TPTA de una fase

↑↑

Análisis (de coagulación) de la proteína C

↓↓

Análisis cromogénico de la proteína C

-

Análisis (de coagulación) de la proteína S

Análisis de antígeno de la proteína S libre

-

Análisis del DRVVT

-

Tiempo de protrombina

-

Análisis del factor II basado en el TP de una fase

-

Análisis del factor V basado en el TP de una fase

-

Análisis del factor VII basado en el TP de una fase

-

Análisis del factor X basado en el TP de una fase

-

Análisis cromogénicos del FXIII

-

Análisis de actividad anti-Xa

-

Análisis de antitrombina

-

Análisis de antígeno y actividad de plasminógeno

-

Análisis de dímero D

-

Análisis de antígeno y actividad del factor von Willebrand (FvW)

-

↑↑      Sobrestimación grave

↑        Sobrestimación

 -        Sin influencia

↓        Subestimación

↓↓      Subestimación grave

Bibliografía

[1] Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias – from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001; 344(5):1773–1779.
[2] White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in Hemophilia. Recommendations of the Scientific Subcommittee on FVIII and Factor IX of the SSC of ISTH. Thromb Haemost 2001; 0:560.
[3] Coppola et al. Treatment of hemophilia: a review of current advances and ongoing issues. Journal of Blood Medicine, 2010; 1:183-195.
[4] Hemlibra® – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/162298/2019. First published: 01.03.2018. Last updated: 05.06.2019.
[5] Hemophilia.org, MASAC Recommendation on the Use and Management of Emicizumab-kxwh (Hemlibra®) for Hemophilia A with and without Inhibitors. December 7, 2018.
[6] Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017; 377:809‐818.
[7] Collins et al. Treatment of bleeding episodes in haemophilia A complicated by a factor VIII inhibitor in patients receiving Emicizumab. Interim guidance from UKHCDO Inhibitor Working Party and Executive Committee. Haemophilia. 2018; 24:344-347.
[8] Paz-Priel et al. Immunogenicity of Emicizumab in People with Hemophilia A (PwHA): Results from the HAVEN 1-4 Studies. Blood 2018; 132:633.
[9] Hemophilia.org, MASAC Safety Information Update on Emicizumab (HEMLIBRA®). April 24, 2018.
[10] Shinohara et al. Evaluation of Emicizumab Calibrator and Controls with a Modified One-stage FVIII Assay on an Automated Coagulation Analyzer. Poster PB1305 presented at the ISTH congress 2019.
[11] Adamkewicz et al. Effects and Interferences of Emicizumab, a Humanised Bispecific Antibody Mimicking Activated Factor VIII Cofactor Function, on Coagulation Assays. Thromb Haemost 2019; 119:1084-1093.
[12] Hemophilia.org, MASAC Update on the Approval and Availability of the New Treatment: Emicizumab (Hemlibra®), for Persons with Hemophilia A with Inhibitors to Factor VIII: Interim Guidance on Acute Bleed Management and Use of Laboratory Assays. November 24, 2017.
[13] Amiral J et al. FVIII and Variant Chromogenic Assays for Measuring Emicizumab and FVIII Inhibitor Antibodies in Human Plasma. Poster PB0228 presented at the ISTH congress 2019.

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