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Hematología | En busca de mejores biomarcadores para apoyar al diagnóstico de la sepsis

En esta entrevista, la Dra. Eloísa Urrechaga, experta en química clínica del Instituto de Investigación Sanitaria Biocruces Bizkaia de Barakaldo, España, comparte su pasión por superar los límites de las ciencias de laboratorio clínico para mejorar el diagnóstico y el manejo de la sepsis.

¿Cuándo empezó a interesarse por el uso de la funcionalidad celular y los parámetros de activación de los leucocitos en relación con el diagnóstico y el manejo de la sepsis?

Fue cuando empecé a trabajar con los analizadores de la serie XN de Sysmex. Anteriormente, había trabajado con parámetros avanzados de eritrocitos y RET-He, pero cuando me trasladé al nuevo laboratorio central empecé a familiarizarme con los diagramas de dispersión de leucocitos, un sistema radicalmente diferente a mi experiencia con otros analizadores.

El concepto de los parámetros de activación de los leucocitos también era nuevo para mí, así que empecé a estudiar la base técnica y traté de comprobar su valor potencial en base a nuestra carga de trabajo diaria. Elegí la sepsis por ser una enfermedad altamente letal, una emergencia médica que implica una respuesta inmune sistémica disfuncional a una infección, así que supuse que esto tendría un efecto claro sobre los parámetros de activación de los leucocitos.

Cuando hablamos de sepsis es esencial aplicar un tratamiento rápido y apropiado. Sin embargo, puede resultar difícil distinguir entre la sepsis y las causas no infecciosas de inflamación, y se ha apuntado a los biomarcadores para ayudar a los médicos en esta decisión. Actualmente, la procalcitonina (PCT) es el biomarcador que se recomienda con mayor frecuencia para este fin. Pero cuando evaluamos retrospectivamente las historias clínicas de nuestros pacientes con sepsis, descubrimos que el 45 % de ellos tenían valores bajos de PCT en el momento del ingreso. Por ello, quisimos evaluar la posible contribución de los parámetros de activación de los leucocitos para mejorar la detección de los pacientes con riesgo de desarrollar sepsis.

¿Qué le hizo pensar que los parámetros de laboratorio avanzados obtenidos con los analizadores de hematología de rutina podrían contribuir significativamente al manejo de la sepsis, uno de los problemas clave de la medicina moderna?

La "hora de oro" es el término que se suele utilizar en la atención de urgencia para sugerir que una persona herida o enferma debe recibir tratamiento definitivo en el plazo de 60 minutos desde el inicio de los síntomas. El diagnóstico temprano y la intervención rápida son esenciales para mejorar los resultados. Pero la realización del diagnóstico correcto mediante el examen clínico, los marcadores bioquímicos y los hemocultivos microbiológicos es un proceso costoso, que requiere mucho tiempo. Una indicación inicial rápida sería beneficiosa, ya que podría determinar las pruebas diagnósticas adecuadas y evitar pruebas de seguimiento innecesarias­, ayudando de este modo a iniciar el tratamiento más rápidamente, algo que es esencial en pacientes con sepsis.

El hemograma completo es una de las pruebas de laboratorio que más solicitan los médicos. No es caro y es rápido, se puede obtener las 24 horas del día, los 7 días de la semana en hospitales de todos los niveles, y los resultados suelen estar disponibles en una hora. En las últimas décadas, los analizadores para hematología han conocido un rápido desarrollo gracias al progreso tecnológico. Prueba de ello es no solo su total automatización y mayor rendimiento, sino también en el aumento del número de parámetros informados.

Los parámetros de activación de leucocitos proporcionan información cuantitativa sobre sus características morfológicas y funcionales (neutrófilos, monocitos y linfocitos). Es posible medir sus características morfológicas con precisión, y un estudio más detallado de estas células y de sus variaciones morfológicas en respuesta a estímulos, como las infecciones, puede aportar valiosa información sobre el estado de activación y la actividad funcional.

La aplicación clínica de los parámetros de activación de los leucocitos ofrece varias ventajas. Estos parámetros se generan durante un hemograma completo, sin costes ni muestras adicionales. Los datos cuantitativos de estos parámetros son más objetivos y precisos que los recuentos diferenciales manuales porque se estudian miles de leucocitos de forma automática. Y dado que, de todos modos, los médicos solicitan el hemograma de forma rutinaria como parte del manejo de pacientes sépticos, los parámetros de activación de leucocitos podrían utilizarse como un marcador adicional con un coste inferior al de otros análisis.

Queríamos evaluar la posible contribución de los parámetros de activación de los leucocitos para mejorar la detección de los pacientes con riesgo de desarrollar sepsis

Dra. Eloisa Urrechaga

¿Cuáles han sido los principales resultados de la investigación en este campo hasta ahora, y ve usted algunos biomarcadores prometedores o puntuaciones basadas en biomarcadores que permitirían distinguir ya entre pacientes sépticos y pacientes no sépticos?

Algunos de los parámetros de activación de 1leucocitos siguen estando en investigación y no puede informarse de ellos a los médicos. Por el contrario, los sistemas de puntuación sí que son utilizados por los clínicos de forma habitual como ayuda al diagnóstico y a la toma de decisiones. Nuestro objetivo era desarrollar modelos predictivos y reglas de predicción clínica a partir de los valores de parámetros de activación de leucocitos que permitieran la detección temprana de la sepsis con buen rendimiento diagnóstico, y compusimos una puntuación (NEMO, neutrófilos y monocitos) para este fin, una puntuación de riesgo de sepsis.

La puntuación NEMO incluye los valores de los parámetros de activación de leucocitos para neutrófilos y monocitos, que caracterizan la respuesta inmunitaria innata temprana. La activación de esta primera línea de defensa se produce a los pocos minutos del estímulo. Por ello son biomarcadores ideales para una detección temprana de la enfermedad y aportan información en tiempo real sobre los cambios morfológicos y funcionales de los leucocitos. Seleccionamos los parámetros más relevantes (NEUT-RI y MONO-X) para incluirlos en la puntuación NEMO y estratificar el riesgo de padecer sepsis [1]. Según la puntuación individual obtenida por los pacientes, la puntuación NEMO los clasifica en tres grupos atendiendo a su probabilidad de padecer sepsis: 0-3 (probabilidad baja), 4-6 (probabilidad media) y ≥ 7 (probabilidad alta). Pudimos comprobar que el 94,1 % de estos pacientes fueron clasificados correctamente en cuanto a su riesgo de padecer sepsis. Dado que la puntuación NEMO también distingue a los pacientes con bajo riesgo de padecer sepsis (0-3), su uso puede permitir un ahorro de antibiogramas y tratamientos innecesarios.

¿Cuál le parece que es la función general del laboratorio central en el manejo de la sepsis?

Cuando buscamos promover el valor de las ciencias de laboratorio clínico se recurre a lo que se conoce como la "afirmación del 70%": el laboratorio clínico interviene en ese porcentaje de las decisiones médicas. En la sepsis, el inicio rápido del tratamiento reduce la mortalidad, así que la pregunta sería cómo puede la medicina de laboratorio contribuir eficazmente a lograrlo. Basándose en nuestros datos, los médicos pueden decidir con confianza y, por consiguiente, actuar más rápidamente. Los biomarcadores pueden aplicarse al diagnóstico, al pronóstico y a la supervisión de la terapia Las pruebas aprobadas por la FDA son la procalcitonina (puede diferenciar con precisión la sepsis del SRIS), y el lactato (un marcador útil de la disfunción orgánica, por lo que tiene valor pronóstico). Se han propuesto otros biomarcadores, como la proteína C reactiva (PCR) o la interleucina 6 (IL-6) para diagnosticar la sepsis o predecir la mortalidad, pero actualmente carecen de la sensibilidad y especificidad necesarias para que podamos considerarlos como pruebas independientes. Los parámetros hematológicos pueden alertar a los médicos sobre la presencia de una infección subyacente. Los parámetros de laboratorio analizados de rutina incluyen el recuento de leucocitos, el recuento absoluto de neutrófilos y de granulocitos inmaduros.

La segunda contribución esencial que podrían aportar las ciencias de laboratorio clínico a los diagnósticos relacionados con la sepsis incluye la estadificación, el pronóstico y la supervisión terapéutica. A pesar de los formidables esfuerzos realizados en la última década para identificar biomarcadores fiables que permitan un diagnóstico rápido y preciso de la sepsis, su identificación y pronóstico siguen entrañando gran dificultad. Los parámetros bioquímicos propuestos hasta la fecha presentan varias limitaciones; entre ellas, un rendimiento diagnóstico insuficiente, un coste elevado y un largo tiempo de respuesta, lo que los haría inadecuados para una gestión urgente de los pacientes. Por lo tanto, el uso de parámetros innovadores, de fácil acceso y prácticamente sin coste representa una perspectiva atractiva para mejorar el resultado clínico en los pacientes sépticos. Básicamente, el objetivo es mejorar la atención a los pacientes mediante la detección precoz gracias a una rápida respuesta de confirmación por el laboratorio y a un tratamiento inmediato.

¿Ha aplicado ya algunos de los nuevos hallazgos en su entorno hospitalario, o ha investigado los parámetros de funcionalidad de los leucocitos recientemente, durante la pandemia de la COVID-19?

Antes del brote pandémico de 2020, iniciamos un proyecto multicéntrico en colaboración con el departamento de neumología sobre el valor de los parámetros de activación de los leucocitos para evaluar la etiología de la neumonía adquirida en la comunidad. Después del brote, la mayoría de nuestros pacientes padecieron COVID-19. Participamos en el estudio español BIOCOVID, en el que tomaron parte 35 laboratorios. La patología COVID-19 grave es el resultado de la respuesta inmunitaria disfuncional con la atenuación del sistema inmunitario adaptativo. Este desequilibrio en la respuesta inmunitaria puede ser una de las características de la enfermedad detectables por un laboratorio. La tormenta de citoquinas es responsable del avance y la gravedad de la enfermedad.

A pesar de que es sabido que pueden detectarse cambios en los parámetros hematológicos incluso en la fase inicial de una infección, me sorprendió la verificación de los diferenciales de leucocitos de esos pacientes, ya que parecía haber un patrón recurrente de neutrofilia y linfopenia, a pesar de la etiología viral. Además, la presencia de linfocitos reactivos (RE-LYMP) era una característica destacada, algo que contrasta claramente con lo que vemos en otras infecciones. En mi opinión, la distribución de las células en el diagrama de dispersión del canal WDF es un indicador fiable de COVID-19, diferenciando esta de otras infecciones bacterianas y virales.

Nuestra hipótesis era que los pacientes con infección o fiebre pueden dividirse en grupos distintos en función de la etiología de la infección evaluando conjuntamente los datos del hemograma completo y los parámetros de activación de los leucocitos. El modelo matemático dividió el grupo de estudio en dos grupos claramente diferenciados y fue capaz de identificar 144 de los 153 pacientes con COVID-19 (94,1 %) en el grupo de validación. Lo que reviste más interés y es más relevante desde el punto de vista clínico es que, en los casos graves, los pocos linfocitos son reactivos, y la proporción de linfocitos activados es claramente alta. El análisis citométrico demostró una reducción sustancial de las células T CD4+ y CD8+, pero con estado hiperactivo en la sangre periférica. Utilizando los analizadores XN se pueden cuantificar los linfocitos reactivos (RE-LYMP). Los parámetros RE-LYMP y AS-LYMP se incluyen en los "parámetros de inflamación ampliados" y pueden proporcionar información cuantitativa sobre la reacción inflama­toria del sistema inmunitario del paciente. Examinamos los datos del diferencial de leucocitos y de los parámetros de inflamación ampliados de los pacientes con infección por SARS-CoV-2 y otras infecciones de diferentes etiologías en el momento de ingresar en Urgencias. Para ello, se seleccionó un algoritmo de dos pasos con dos condiciones: NLR > 3,3 y RE-LYMP > 0,6 %. De este modo se identificaron correctamente 153 de los 160 pacientes con COVID-19 (95,6%)[2].

Dra. Urrechaga, muchas gracias por esta apasionante visión del tema de la sepsis y su trabajo de investigación relacionado con ella.

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