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Calendario Científico Agosto 2020

¿Qué se suele observar en los resultados de un analizador para hematología, durante una etapa temprana de infección bacteriana aguda?

Granulocitos inmaduros y un valor Delta-He elevado

 Un valor RET-He elevado

Activación de los neutrófilos y un valor Delta-He entre bajo y negativo

Un valor MicroR bajo

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Fundamentación científica

La sepsis es una respuesta sistémica del organismo a una propagación incontrolada de la infección provocada por patógenos invasores. La principal característica de la sepsis es que el cuerpo daña sus propios tejidos y órganos debido a una respuesta inflamatoria exagerada a una infección sistémica. Si no se trata, la sepsis se convierte, con una rapidez impresionante, en un shock séptico con fallo de múltiples órganos, lo que conduce a afecciones graves que ponen en peligro la vida y, potencialmente, a la muerte. 

Cabe destacar que cualquier infección local, desde una infección del tracto urinario hasta una amigdalitis, puede convertirse en sepsis. Los patógenos y las correspondientes toxinas del lugar inicialmente infectado logran superar los mecanismos locales de defensa inmunitaria del cuerpo y entrar en la sangre periférica circulante. 

Entre las células de la primera línea de defensa de la respuesta inmunitaria innata del huésped están los neutrófilos, cuya cantidad y activación aumenta significativamente una vez que la infección local se vuelve más sistémica. Los neutrófilos activados migran del torrente sanguíneo al tejido infectado. A su llegada, los neutrófilos pueden capturar, engullir, fagocitar y matar eficazmente los microorganismos invasores [1-3]. 

¿Cómo actúan los neutrófilos? Activados y atraídos por diversas citoquinas de la clase CXC (por ejemplo, Interleukina-8), los neutrófilos presentes en el tejido infectado forman unas estructuras similares a redes llamadas "trampas extracelulares de neutrófilos" (NETs, neutrophil extracellular traps) [1] Este proceso se conoce como ‘NETosis’. Las NET se producen debido a que la célula libera su contenido de ácido nucleico condensado en forma de cromatina, que es el componente principal de las NET, junto con otras proteínas. La formación de las NET, combinada con la secreción de componentes antimicrobianos de su gránulo, permite a los neutrófilos capturar, fagocitar y matar bacterias y patógenos más grandes como los hongos. Además, publicaciones recientes señalan el papel principal de las NET a la hora de relacionar inflamación, inmunidad y hemostasia [2, 3]. Parecen ser estructuras de condensación para la patogénesis de la coagulación intravascular diseminada (CID), cuya consecuencia son los microtrombos, un fenómeno conocido como inmunotrombosis [2]. 

Así, en condiciones de sepsis, la sobreestimulación de la respuesta inmunitaria del huésped y la falsa señalización durante el reconocimiento del patógeno conducen a una sobreactivación de los neutrófilos y, por lo tanto, a muchas NET vasculares [2, 3]. Esto puede causar hipercoagulabilidad durante el shock séptico y provocar daño grave a los tejidos, además de insuficiencia orgánica.

Los dos parámetros hematológicos NEUT-RI (intensidad de la reactividad de los neutrófilos) y NEUT-GI (intensidad de la granularidad de los neutrófilos) de la serie XN de Sysmex indican la activación de las células de los neutrófilos y pueden ayudar al reconocimiento temprano de la infección [3-5, 10].

Resultados numéricos

Los primeros resultados del analizador XN de la mujer de 67 años después de que se le diagnosticara pielonefritis revelaron un recuento de leucocitos ligeramente disminuido (3,5 x10³/µl) por la mañana. Mientras se la supervisaba estrechamente durante el día, se observó por la tarde que el recuento de leucocitos había aumentado a un nivel de 24,4 x10³/µl con recuento de neutrófilos muy elevado (21,2 x10³/µl) (sin granulocitos inmaduros) y trombocitopenia leve. Los marcadores bioquímicos de inflamación clásicos presentaban valores muy elevados, proteína C reactiva (PCR) = 195 mg/dl y procalcitonina (PCT) = 177 µg/l.

Para evaluar la respuesta inmunitaria innata a los patógenos, podrían tenerse en cuenta como ayuda para el diagnóstico varios parámetros indicativos de entre los resultados del XN. 

NEUT-RI

En el canal de diferenciación leucocitaria (WDF), los neutrófilos mostraron una activación muy elevada - NEUT-RI = 71,3 FI (FI = intensidad de fluorescencia; el rango de referencia es de 39,8 - 51,0 FI [4]), mientras que los parámetros de activación de los linfocitos, incluidos los linfocitos reactivos (RE-LYMP) y los linfocitos que sintetizan anticuerpos (AS-LYMP) no mostraron ningún signo de activación. Normalmente esto podría indicar la respuesta inmunitaria innata temprana contra los patógenos bacterianos [5]. 

Delta-He

Delta-He es la diferencia entre el contenido de hemoglobina de los reticulocitos (RET-He) y el contenido de hemoglobina de los eritrocitos maduros (RBC-He). En condiciones fisiológicas normales, Delta-He tiene un valor positivo entre + 1,4 pg y + 3,7 pg [6], pero se vuelve negativo a las pocas horas debido a la deficiencia de hierro causada por la inflamación [7]. El secuestro de hierro por la ferritina en los macrófagos limita la disponibilidad de hierro para patógenos presentes en el espacio extracelular. Este mecanismo suprime la disponibilidad de hierro para las células progenitoras eritropoyéticas manteniendo el hierro en los macrófagos (5). Si el valor de Delta-He desciende repentinamente a un valor negativo, existe la sospecha de que la paciente probablemente tenga una reacción de fase aguda o de que podría desarrollar infección severa [8] Danielson et al. observaron una correlación de Delta-He con los marcadores bioquímicos IL-6 y proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) [9].

Durante la primera medición de la muestra de sangre de la paciente, se observó un valor Delta-He normal (Delta-He = 2,9 pg). Sin embargo, los resultados de los siguientes días mostraron una fuerte tendencia decreciente, y el valor de Delta-He se volvió negativo. 

El diagnóstico de sepsis bacteriana se confirmó mediante hemocultivo positivo para Escherichia coli procedente de la pielonefritis anterior. Se inició inmediatamente el tratamiento con antibióticos junto con la administración de líquidos intravenosos y otras intervenciones médicas.

Plaquetas y fracción de plaquetas inmaduras (IPF)

Los resultados de las plaquetas mostraron trombocitopenia leve en el momento de la medición, cuando se sospechó la sepsis, y disminuyeron aún más durante el periodo. El desarrollo de trombocitopenia durante la sepsis es complejo, implica varios factores y se asociacon un mal pronóstico en pacientes en estado crítico. Por ejemplo, la disfunción endotelial es una de las principales consecuencias de la sepsis y desempeña un papel fundamental en la activación y el consumo de plaquetas.

La fracción de plaquetas inmaduras (IPF, Immature platelet fraction) es un parámetro plaquetario que refleja la proporción de plaquetas jóvenes e inmaduras en el recuento total de plaquetas. Los estudios realizados en los últimos años sugieren que la IPF puede proporcionar información clínicamente relevante sobre la actividad inflamatoria y el pronóstico de la enfermedad [10-12]. En el contexto de la sepsis, un estudio reciente realizado en pacientes en estado crítico sugirió que la IPF aumenta antes de que la sepsis se manifieste clínicamente y puede proporcionar información clínica valiosa para predecir el riesgo de desarrollar infecciones sistémicas clínicamente evidentes [13].

La tabla muestra los parámetros hematológicos y bioquímicos seleccionados de la paciente durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos.

Interpretación del diagrama de dispersión

La parte interesante de esta vista es la dinámica de la nube de neutrófilos (azul claro) a lo largo del periodo. Los neutrófilos son unas de las primeras células de la respuesta inmunitaria innata que contrarrestan las infecciones bacterianas. El cambio morfológico en la granulación y la actividad metabólica de los neutrófilos activados se refleja en los parámetros XN NEUT-GI y NEUT-RI. Esto también puede observarse en la forma de la nube de neutrófilos (por ejemplo, la elongación de la nube debido al aumento de la actividad de fluorescencia). La inflamación sistémica aumenta la producción de novo de neutrófilos y mejora la movilización de neutrófilos inmaduros en la circulación, un fenómeno conocido como "granulopoiesis de emergencia" [14]. Esto también puede verse en el caso de esta paciente al observar el rápido aumento de neutrófilos y el posterior aumento de granulocitos inmaduros (azul oscuro) en los diagramas de dispersión. 

Este caso lo compartieron nuestros clientes de Klinisk kemi (departamento de química clínica) en la región de Skåne, Suecia. Agradecemos sinceramente a nuestros clientes su contribución a nuestro calendario científico.

Bibliografía

[1] Brinkmann V et al. (2004): Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 303(5663):1532‐1535. 

[2] Delabranche X et al. (2017): Evidence of Netosis in Septic Shock-Induced Disseminated Intravascular Coagulation. SHOCK. 47(3):313-317. 

[3] Stiel L et al. (2016): Neutrophil Fluorescence: A New Indicator of Cell Activation During Septic Shock-Induced Disseminated Intravascular Coagulation. Crit Care Med. 44(11): e1132–36.

[4] Cornet E et al. (2015): Contribution of the new XN-1000 parameters NEUT-RI and NEUT-WY for managing patients with immature granulocytes. Int J Lab Hematol. 37(5): e123-6.

[5] Ustyantseva M et al. (2019): Innovative Technologies in the Evaluation of the Neutrophil Functional Activity in Sepsis. Sysmex Journal International. 29(1): 8. 

Sysmex Journal International: https://www.sysmex.co.jp/en/products_solutions/library/journal/index.html

[6] van Pelt LJ et al.: Manuscript in preparation.

[7] Interview with Adjunct Professor Dr Mathias Zimmermann, specialist in laboratory medicine and Head Physician of the Central Department for Laboratory Medicine at the DRK (German Red Cross) hospitals in Berlin. Accessed on 18.06.2020 https://www.sysmex-europe.com/n/academy/knowledge-centre/expert-voices/haematology/tracing-iron-deficiency-part-1.html

[8] Weimann A et al. (2016): Delta-He, Ret-He and a New Diagnostic Plot for Differential Diagnosis and Therapy Monitoring of Patients Suffering from Various Disease-Specific Types of Anemia. Clin Lab. 62(4): 667.

[9] Danielson K et al. (2014): Delta-He: A novel marker of inflammation predicting mortality and ESA response in peritoneal dialysis patients. Clin Kidney J. 7(3): 275-281.

[10] Hong KH et al. (2009): Prognostic Value of Immature Platelet Fraction and Plasma Thrombo-poietin in Disseminated Intravascular Coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis. Sep;20(6):409-14. 

[11] Hubert RME et al. (2015): Association of the immature platelet fraction with sepsis diagnosis and severity. Sci Rep. 5: 8019.

[12] Muronoi T et al. (2016): Immature platelet fraction predicts coagulopathy-related platelet consumption and mortality in patients with sepsis. Thromb Res. 144: 169-75.

[13] Buoro S et al. (2018): Innovative haematological parameters for early diagnosis of sepsis in adult patients admitted in intensive care unit. J Clin Pathol. 71(4): 330.

[14] Hong CW (2017): Current Understanding in Neutrophil Differentiation and Heterogeneity. Immune Netw. 17(5):298-306.

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