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Calendario científico abril de 2021

Tratamiento de la AC con TAPD

¿Cuál es una limitación común del tratamiento con clopidogrel, que influye en la respuesta al fármaco?

Polimorfismos del clopidogrel

Polimorfismos del ácido acetilsalicílico

Polimorfismos de CYP2C19

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Fundamentación científica

Las plaquetas desempeñan un papel importante y primordial en la coagulación de la sangre. Cuando una lesión ocasiona una rotura de la pared de un vaso sanguíneo, las plaquetas se adhieren a la pared rota del vaso ("adhesión plaquetaria") y se pegan entre sí ("agregación plaquetaria") para evitar una mayor pérdida de sangre. Además, las plaquetas liberan sustancias procoagulantes para favorecer la formación de coágulos ("hemostasia secundaria"). Las plaquetas también desempeñan un papel importante en el desarrollo de complicaciones trombóticas en arterias y venas.

La activación no deseada de las plaquetas puede darse como consecuencia de una lesión vascular a causa de una intervención coronaria percutánea (ICP) o producirse espontáneamente durante la rotura de la placa, lo que desencadena una cascada de eventos de señalización y, en última instancia, conduce al desarrollo de complicaciones graves, incluido el infarto de miocardio. El tratamiento de la arteriopatía coronaria (AC) con clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS) tiene como objetivo prevenir los eventos arteriotrombóticos en los pacientes que padecen una enfermedad arterial aguda (AC) y se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP). [1-7]

En varios ensayos clínicos se ha confirmado la superioridad del TAPD frente al tratamiento con AAS solo en la reducción de los acontecimientos adversos, en los tratamientos tanto a corto como a largo plazo de la AC. [5–9] Sin embargo, algunos pacientes muestran una reducción insuficiente de la reactividad plaquetaria a pesar del tratamiento con las dosis de fármacos actualmente recomendadas y, por tanto, siguen expuestos a un mayor riesgo de trombosis. [10]

El clopidogrel es una sustancia farmacológica que debe convertirse en una sustancia activa (metabolito) antes de ser eficaz. Las enzimas responsables de la conversión son las del citocromo P450 (CYP450). El metabolito activo se forma principalmente mediante el CYP2C19 con la participación de varias otras enzimas del CYP, incluyendo el CYP1A2, el CYP2B6 y el CYP3A4. El metabolito activo inhibe de forma irreversible y selectiva la unión del adenosín difosfato (ADP) al receptor P2Y12. De este modo, también se inhibe la posterior activación del complejo de glicoproteínas (GP) IIb / IIIa mediada por el ADP, lo que conduce a una inhibición de la agregación plaquetaria. Además, la agregación plaquetaria desencadenada por otros agonistas también se inhibe antagonizando la amplificación de la activación plaquetaria mediada por el ADP. Dado que la formación del metabolito activo depende de las enzimas del citocromo CYP450, un polimorfismo genético o la inhibición de la enzima por otros fármacos puede influir directamente en la eficacia del medicamento. Los polimorfismos, principalmente del CYP2C19, provocan una función reducida y, por tanto, una ausencia o reducción del metabolismo (metabolizador lento). La dosis inicial recomendada y la dosis diaria de mantenimiento (en combinación con el ácido acetilsalicílico) podrían ser insuficientes en las personas con metabolismo lento y se necesitan dosis más altas para mantener una inhibición plaquetaria suficiente y registrar una menor incidencia de falta de respuesta. [10, 11]

El AAS pertenece a los antiinflamatorios ácidos no esteroideos con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su modo de acción se basa en la inhibición irreversible de las enzimas ciclooxigenasas que intervienen en la síntesis de prostaglandinas y posteriormente de tromboxano A2 (TXA2) en plaquetas. El TXA2 es una sustancia fisiológica que favorece la agregación, pero también desempeña un papel en las complicaciones arteriotrombóticas patológicas. La administración repetida de dosis de AAS de entre 20 y 325 mg produce una inhibición de entre el 30 y el 95 % de la actividad enzimática. El efecto inhibidor puede persistir de forma decreciente hasta 10 días después de la retirada del fármaco. [12]

A pesar de los efectos antitrombóticos bien documentados de la aspirina, una proporción significativa de pacientes que reciben aspirina experimentarán un evento cardiovascular (recaída). Esta observación ha dado lugar al término "resistencia a la aspirina". [13]

Hay que distinguir entre la resistencia a la aspirina clínica (aparición de eventos trombóticos a pesar del tratamiento con aspirina), bioquímica (resultados analíticos normales), farmacológica (persistencia de síntesis de TXA2) y funcional (persistencia de la agregación plaquetaria bajo tratamiento). [13]

Las causas de la resistencia a la aspirina varían y no siempre están claras [14]:

  • «Pseudorresistencia» por falta de administración, incumplimiento o subdosificación
  • Trastornos de reabsorción, recambio plaquetario acelerado o síntesis de tromboxano por otras vías
  • Interferencia con otros medicamentos, por ejemplo, el ibuprofeno
  • Activación alternativa de las plaquetas mediante ADP y colágeno
  • Disminución de la sensibilidad de las plaquetas a la aspirina con el tratamiento a largo plazo
  • Polimorfismos genéticos
  • Enfermedad subyacente
  • Estilo de vida

En algunos pacientes, el tratamiento habitual no inhibe suficientemente la agregación plaquetaria. Esto puede tener graves consecuencias para los pacientes, por lo que es de suma importancia disponer de un método fiable para comprobar la inhibición de la agregación plaquetaria.

Bibliografía

[1]  Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation- dependent thrombosis. Front Biosci 2006; 11: 59–80.

[2] Gurbel PA et al. Platelet activation in myocardial ischemic syndromes. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: 535–545.

[3] Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S. Signalling events underlying thrombus formation. J Thromb Haemost 2003; 1: 1602–1612.

[4] Patrono C et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 39S–63S.

[5] Yusuf S et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494–502.

[6] Mehta SR et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial investigators. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.

[7] Steinhubl SR et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.

[8] Marco Valgimigli, Héctor Bueno, Robert A Byrne, Jean-Philippe Collet, Francesco Costa, Anders Jeppsson, Peter Jüni, Adnan Kastrati, Philippe Kolh, Laura Mauri, Gilles Montalescot, Franz-Josef Neumann, Mate Petricevic, Marco Roffi, Philippe Gabriel Steg, Stephan Windecker, Jose Luis Zamorano, Glenn N Levine, ESC Scientific Document Group, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), European Heart Journal, Volume 39, Issue 3, 14 January 2018, Pages 213–260.

[9] Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29: ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Epub ahead of print.

[10] Gurbel PA, Tantry US. Aspirin and Clopidogrel Resistance: Consideration and Management. J Interven Cardiol 2006; 19: 439–448.

[11] Clopidogrel – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/EMEA/H/C/000975 - IB/0074. First published: 26.10.2009. Last updated: 02.02.2021.

[12] Aspirin® Direkt – Product Information. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency.

[13] Gremmel T, Steiner-Böker S, Kopp CW. Aspirinresistenz – Klinische Relevanz eines komplexen Phänomens. Zeitschrift für Gefäßmedizin 2008; 5 (1), 6-10.

[14] Adriana Méndez RH, Huber AR. Aspirinresistenz - ein komplexes, aber ernstzunehmendes Phänomen. Schweiz Med Forum 2006; 6: 898–904.

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