A forma plasmática do fator de coagulação XIII é uma pro-transglutaminase que tem um papel importante na fase final da formação de coágulos sanguíneos [1]. O plasma FXIII (pFXIII) zimógeno possui uma estrutura tetramérica (FXIII-A2 B2) com duas subunidades A catalíticas (FXIII-A) e duas subunidades B transportadoras/protetoras (FXIII-B) e é ativado pela trombina e o Ca²⁺. A trombina cliva o péptido de ativação do FXIII-A e depois dissocia as subunidades A e B na presença de Ca²⁺. Através disto, o dímero FXIII-A clivado é convertido numa transglutaminase ativa (FXIII ativado, FXIIIa). O FXIIIa interliga por ligações covalentes os polímeros de fibrina e a alfa 2-antiplasmina numa rede de fibrina que é resistente à tensão tangencial e protegida da plasmina da enzima fibrinolítica.

A deficiência de FXIII‐A congénita é uma afeção hemorrágica rara que afeta uma pessoa em cada 1–3 milhões [2, 3] e é classificada em dois tipos:

• Deficiência de tipo I — um defeito quantitativo resultante da síntese diminuída da proteína
• Deficiência de tipo II — uma concentração normal ou quase normal de FXIII‐A funcionalmente com defeito

A deficiência severa congénita de FXIII‐A pode causar eventos hemorrágicos severos, tais como hemorragia intracraniana, sangramento nos músculos e nos tecidos moles subcutâneos. O sangramento após trauma ou cirurgia, causado por instabilidade e lise precoce do coágulo, é particularmente característico de uma deficiência de FXIII-A, assim como de abortos espontâneos repetidos. Os casos heterozigóticos com níveis de atividade em cerca de 30–60% são difíceis de identificar apenas pelos sintomas. Geralmente, os problemas surgem apenas durante uma cirurgia, extração de dente ou menorragia. A deficiência severa de FXIII-B é muito rara e está associada a sintomas mais ligeiros de sangramento do que nos doentes com deficiência de FXIII-A [4].

A deficiência de FXIII adquirida é mais frequente do que a deficiência congénita e pode surgir em várias situações clínicas, como cirurgia importante, embolismo pulmonar, acidente vascular cerebral, leucemia, cirrose hepática, sépsis e coagulopatia intravascular disseminada (CID). Os valores da subunidade de FXIII-A diminuem para um nível de 20–70%, devido à síntese ou consumo diminuídos.

Outra causa de deficiência severa de FXIII são os anticorpos que inibem a ativação do FXIII ou a atividade do FXIIIa [2]. Na maioria dos casos, o autoanticorpo desenvolve-se nos doentes com lúpus eritematoso sistémico (LES), apesar de poder desenvolver-se também com outras doenças autoimunes ou malignas, assim como efeito indesejável de determinados medicamentos. Pode ocorrer de forma espontânea em doentes idosos.

Um aspeto importante em doentes com deficiência de FXIII é que a ausência de ligação cruzada da fibrina pode também limitar a formação de D-dímeros (produtos da degradação da fibrina ligados de forma cruzada pelo FXIIIa), fazendo com que o valor de D-dímero, geralmente informativo, deixe de ser fiável.

Um primeiro passo no diagnóstico da deficiência do fator XIII é a exclusão de outras afeções concomitantes do sistema de coagulação, como a doença de von Willebrand (DvW) ou a hemofilia. Os ensaios de rastreio básicos para as afeções hemorrágicas, como o tempo de protrombina ou o tempo de tromboplastina parcial ativada, geralmente não são anormais nos doentes com deficiência de FXIII e podem indicar a deficiência de FXIII na presença de sintomas clínicos de uma diátese hemorrágica.

Em 2011, a SSC da ISTH publicou um algoritmo para o diagnóstico e a classificação das deficiências de FXIII. O algoritmo inclui tanto ensaios de atividade como de antigénio, assim como ensaios genéticos [5].

Os ensaios de atividade quantitativa do FXIII são baseados em dois princípios de medição diferentes:

a) A medição de amina marcada incorporada no substrato da proteína

b) A medição de amónia libertada durante a reação

Os ensaios que incorporam a amina são mais sensíveis do que os ensaios de libertação de amónia, mas carecem de padronização, são mais morosos e frequentemente menos automatizados.

As vantagens dos ensaios de libertação de amónia são o seu curto tempo de resposta, a sua cinética exata e a possibilidade de serem utilizados em analisadores totalmente automatizados. Contudo, uma das principais desvantagens é a sensibilidade comparativamente baixa e o limite de quantificação relativamente elevado (entre 3 e 5% em relação à norma dependendo do reagente utilizado). Além disto, os ensaios de libertação de amónia podem sobrestimar a atividade do FXIII do doente, devido a uma decomposição do NAD(P)H independente do FXIIIa durante a medição pelas enzimas do doente, como a LDH, ou a produção de amónia independente do FXIIIa nas amostras de plasma. Este resultado é inespecífico ao consumo de NAD(P)H. Apesar da sobrestimativa por fatores independentes do FXIIIa ser negligenciável em indivíduos saudáveis e em doentes com uma deficiência ligeira de FXIII, pode ser feita uma classificação errada em doentes com uma deficiência moderada (FXIII ≤ 10% em relação à norma) a severa [6, 7].

Em doentes com deficiência moderada ou severa do fator XIII, a atividade do fator XIII para cada doente deve, assim, ser determinada por uma medição paralela de branco de plasma para que o consumo de NAD(P)H independente do FXIIIa e os processos de produção de amónia sejam corrigidos. Alguns fabricantes de reagentes fornecem este reagente branco como parte do kit de reagente FXIII. No entanto, se o reagente branco do fabricante não estiver disponível, deve ser feito um branco de plasma com um inibidor do fator XIIIa, como a iodoacetamida [5].

Se a atividade do FXIII no plasma estiver diminuída, o subtipo da deficiência de FXIII deve ser estabelecido através da medição da concentração do antigénio FXIII-A2B2 no plasma. Devem ser feitas análises posteriores aos níveis dos antigénios FXIII-A e FXIII-B se a concentração do antigénio FXIII-A2B2 for diminuída. São igualmente recomendadas medições adicionais da atividade do FXIII e do antigénio FXIII-A em lisado de plaquetas.

A presença de anticorpos contra as subunidades de FXIII deve ser avaliada realizando um estudo combinado para detetar anticorpos neutralizadores contra o FXIII-A e ensaios de aglutinação para detetar anticorpos não neutralizadores contra o FXIII-A e o FXIII-B [5].

Os resultados da determinação do FXIII devem ser sempre interpretados no contexto de outros valores de coagulação, neste caso, em particular, as plaquetas e o fibrinogénio, mas também através do nível de alfa 2-antiplasmina (todos substratos potenciais do FXIIIa). Os testes genéticos para a tipificação da deficiência congénita apresentam vantagens devido ao amplo número das mutações do FXIII [5].

[1] Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L. Factor XIII: novel structural and functional aspects. J Thromb Haemost 2011; 9: 9–20.

[2] Karimi M, Bereczky Z, Cohan N, Muszbek L. Factor XIII deficiency. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 426–38.

[3] Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, Schroeder V, Muszbek L, Ariens RA, Seifried E, Oldenburg J; Study Group. International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data. J Thromb Haemost 2007; 97: 914–21.

[4] Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. J Thromb Haemost 2001; 86: 57–65.

[5] Kohler HP, Ichinose A, Seitz R, Ariens RAS, Muszbek L on behalf of the factor XIII and fibrinogen SSC subcommittee of the ISTH. Diagnosis and classification of factor XIII deficiencies. J Thromb Haemost 2011; 9: 1404–06.

[6] Lawrie AS, Green L, Mackie IJ, Liesner R, Machin SJ, Peyvandi F. Factor XIII – an under diagnosed deficiency – are we using the right assays? J Thromb Haemost 2010; 8: 2478–82.

[7] Ajzner E, Muszbek L. Prophylactic and perioperative replacement therapy for acquired factor XIII deficiency: a rebuttal. J Thromb Haemost 2004; 2: 2075–7.