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Calendario científico mayo de 2020

El recuento absoluto de plaquetas inmaduras (FPI-A) ¿ofrece alguna perspectiva acerca del tratamiento antiplaquetario en pacientes con enfermedad cardiovascular?

No, no existen evidencias científicas que apunten a una relación entre el FPI-A y la respuesta al tratamiento antiplaquetario.

Sí, un FPI-A aumentado se asocia firmemente con una mayor reactividad plaquetaria residual y con la respuesta limitada a la aspirina, el clopidogrel y el prasugrel, pero no al ticagrelor.

Sí, un FPI-A aumentado se asocia con una mayor reactividad plaquetaria residual y con la respuesta limitada al ticagrelor.

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Fundamentación científica

El calendario de este mes presenta un caso clínico en el que se demuestra la aparición de eventos cardiovasculares recurrentes a pesar del tratamiento antiplaquetario (aspirina y clopidogrel) en un paciente con recambio plaquetario acelerado. La evolución clínica del paciente se normalizó al cambiar a ticagrelor [1].

El clopidogrel es un antiplaquetario que se usa con frecuencia en el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. El carácter irreversible de este fármaco inhibe el receptor P2Y12, lo que resulta en la inhibición de la agregación plaquetaria y la reducción del riesgo de episodios cardiovasculares adversos [2]. Sin embargo, aún en tratamiento con clopidogrel, la repetición de episodios cardiovasculares sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad [3]. Una explicación parcial podría ser la reducción de la inhibición plaquetaria como respuesta al clopidogrel [4]. Es por esa razón por la que se han desarrollado antagonistas de P2Y12 más potentes para mejorar la inhibición plaquetaria. En pacientes afectados por infarto de miocardio o ictus, y tras una intervención coronaria percutánea, ticagrelor ofrece una inhibición plaquetaria más potente y sólida que el clopidogrel [2,5].

Un varón de 58 años cursó con síntomas y signos de infarto cerebral. En su historia clínica figuraban cinco ictus isquémicos previos, así como enfermedad de la arteria carótida. Entre sus factores de riesgo cardiovascular estaban la hipertensión, la hipercolesterolemia y el tabaquismo. Tres años antes, se le había diagnosticado policitemia vera (PV) con trombocitosis concomitante. El tratamiento habitual incluyó monoterapia con 75 mg de clopidogrel una vez al día, que se eligió en lugar de la aspirina debido al amplio historial trombótico del paciente. Una exploración por resonancia magnética reveló nuevos infartos en el vermis y en el hemisferio cerebeloso izquierdo. Los parámetros hematológicos incluían un recuento de plaquetas de 890 ×109/l, de leucocitos de 22,1 ×109/l, y un hematocrito de 0,47 l/l. El paciente respondió satisfactoriamente al tratamiento con 90 mg de activador del plasminógeno tisular, en consonancia con su peso. En el momento del alta se le prescribió doble antiagregación plaquetaria (DAP) integrada por clopidogrel y aspirina, con 75 mg de ambos fármacos una vez al día durante tres meses, seguida de monoterapia con clopidogrel. El tratamiento de su PV se intensificó con un citorredutor (hidroxiurea) y flebotomía.

A los cinco meses del alta y solo dos meses después de que el paciente dejara de tomar aspirina, fue ingresado con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). En la fase aguda, se le administró DAP en dosis de carga, consistente en 300 mg de aspirina y 180 mg de ticagrelor, así como 10.000 UI de heparina intravenosa. Una angiografía coronaria aguda mostró la oclusión total de la arteria coronaria derecha. Se le sometió a derivación coronaria, continuándose con la DAP con 75 mg de aspirina una vez al día y 90 mg de ticagrelor dos veces al día. Una ecocardiografía mostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 50 %, con akinesia que afectaba a la zona de aporte de la arteria coronaria derecha. Los cardiólogos observaron un aumento del recuento plaquetario y del recuento absoluto de plaquetas inmaduras (FPI-A), así como de la fracción de plaquetas inmaduras (% FPI) a los tres días del STEMI: el recuento de plaquetas se situó en 682 ×109/l, el FPI-A en 25,9 ×109/l (intervalo de referencia: 2,5–16,6) y la % FPI en el 3,8 % (intervalo de referencia: 1,1-6,1) [1]. Se analizó de manera simultánea la agregación plaquetaria usando agregometría de sangre total, demostrándose un incremento de la agregación plaquetaria como respuesta a la ADP, y ácido araquidónico a pesar del tratamiento con aspirina y ticagrelor. A los 17 días se habían reducido el FPI-A y la % FPI, así como la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico, pero continuaba el aumento de agregación plaquetaria inducido por ADP. Se continuó la DAP con 75 mg de aspirina una vez al día y 90 mg de ticagrelor dos veces al día. Desde entonces (12 meses), no se ha informado de episodios cardiovasculares.

Los pacientes con PV tienen un riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, pero no es posible explicar por completo cuáles son los mecanismos de la trombosis. El síndrome de hiperviscosidad asociado con la mayoría de síndromes mieloproliferativos crónicos podría ser importante, y se apuntan también otros mecanismos como una vía JAK/STAT sobreactivada. El informe del caso actual apuntaría a que el tratamiento antiplaquetario en estos pacientes puede no tener el efecto protector previsto. Nuestro paciente pasó por seis episodios de infarto cerebral y uno de STEMI a pesar del tratamiento inicial con clopidogrel. En ese tiempo, el paciente estuvo atendido por una enfermera en su domicilio para confirmar el cumplimiento óptimo de la medicación. Tras el último episodio de ictus isquémico tratado con trombolisis, se sustituyó su tratamiento antiplaquetario por un periodo de tres meses con tratamiento doble. Después de aquello, se volvió a la monoterapia con clopidogrel y, tan solo dos meses después, fue cuando sufriría el STEMI. El tratamiento antiplaquetario se intensificó de nuevo con 75 mg de aspirina una vez al día y 90 mg de ticagrelor dos veces al día. Es difícil establecer las razones precisas por las que se da una inhibición plaquetaria insuficiente. No obstante, una posible explicación podría ser un recambio plaquetario acelerado. Se midieron el FPI-A y la % FPI como marcadores del aumento del recambio plaquetario, y se observaron valores mayores a los tres días del STEMI. El paciente tenía trombocitosis y era fumador, factores conocidos por su relación con un recambio plaquetario acelerado. En pacientes con esta condición, la médula ósea produce una mayor proporción de plaquetas inmaduras. Estas plaquetas inmaduras reticuladas parecen ser más reactivas en términos hemostáticos. Pueden producir proteínas implicadas en la hemostasia debido al ARNm derivado de los megacariocitos, por lo que es más proclive a participar en la formación de trombos [6,7]. Diecisiete días después del infarto de miocardio, los cardiólogos observaron una reducción en la % FPI, pero los valores seguían estando por encima del intervalo de referencia, lo que se correspondería con un recambio plaquetario acelerado en una fase más estable. Además de recuentos de plaquetas muy altos, se encontraron de manera constante valores elevados de la % FPI. La escasa respuesta de nuestro paciente al clopidogrel podría entonces explicarse en parte por la aceleración del recambio plaquetario, que contrarrestaría la capacidad antiplaquetaria del clopidogrel. La respuesta deficiente podría también en parte deberse a la trombocitosis.

En conclusión, los pacientes con PV presentan un riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas. Explorar los mecanismos de la trombosis en estos pacientes es importante, y este informe de caso ilustra que la respuesta deficiente al tratamiento antiplaquetario podría ser un factor que jugase un papel. FPI-A y % FPI pueden usarse como marcadores de recambio plaquetario y de respuesta deficiente al tratamiento antitrombótico.

Bibliografía

[1] Pedersen OH et al. (2017) Recurrent Cardiovascular Events Despite Antiplatelet Therapy in a Patient with Polycythemia Vera and Accelerated Platelet Turnover. Am J Case Rep. 18:945–8.

[2] Grove EL et al. (2015) Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Expert Opin Pharmacother. 16(14):2133–47.

[3] Wurtz M et al. (2013) Pharmacogenomics in cardiovascular disease: Focus on aspirin and ADP receptor antagonists. J Thromb Haemost. 11(9):1627–39.

[4] Yudi M et al. (2016) Clopidogrel, prasugrel or ticagrelor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention. Intern Med J. 46(5):559–65.

[5] Wallentin L et al. (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med. 361(11):1045–57.

[6] https://www.sysmex-europe.com/academy/library/white-papers/haematology/detail-view-haematology/white-paper-identifying-poor-antiplatelet-drug-response-and-its-risks-early-on-28356.html

[7] Armstrong PC et al. (2017) Newly Formed Reticulated Platelets Undermine Pharmacokinetically Short-Lived Antiplatelet Therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 37(5):949–56.

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