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Calendário científico setembro 2020

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)

Quais são os achados laboratoriais em doentes com púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)?

Contagem de plaquetas > 30 x 109/l, LDH aumentada, hemoglobina e haptoglobina diminuídas, esquistócitos presentes em esfregaço de sangue periférico, concentração de ADAMTS-13 20 – 40% do normal e apresentação normal do FVW.

Contagem de plaquetas > 30 x 109/l, LDH, hemoglobina e haptoglobina diminuídas, esfregaço de sangue periférico sem achados fora do normal, concentração de ADAMTS-13 < 10% do normal e multímeros de FVW anormalmente grandes.

Contagem de plaquetas < 30 x 109/l, LDH aumentada, hemoglobina e haptoglobina diminuídas, esquistócitos presentes em esfregaço de sangue periférico, concentração de ADAMTS-13 < 10% do normal e multímeros de FVW anormalmente grandes.

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Informação científica de suporte

A púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) é uma patologia sanguínea definida pela presença de anemia microangiopática hemolítica (AMAH) e trombocitopenia moderada a severa, púrpura ou hemorragia associadas à trombocitopenia, febre, disfunção neurológica e doença renal que se manifesta na forma de hematúria e/ou proteinúria ou elevação do azoto ureico no sangue.

Na presença de um quadro clínico, a TTP caracteriza-se laboratorialmente de forma muito específica por contagens de plaquetas usualmente inferiores a 30 x 109/l, desidrogenase lática (LDH) aumentada, concentrações de hemoglobina e haptoglobina diminuídas, presença de esquistócitos em esfregaço de sangue periférico, multímeros de fator de von Willebrand (FVW) anormalmente grandes (“UL”, do inglês, unusually large) e concentrações plasmáticas de “A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13” (ADAMTS-13) inferiores a 10% do normal [1, 2].

A protease ADAMTS-13, específica para a clivagem do FVW, regula os multímeros de FVW após secreção a partir das células endoteliais. A protease cliva a ligação Y1605-M1606 no domínio A2. Sob tensões de corte elevadas, os multímetros de FVW secretados a partir das células endoteliais continuam ligados ao endotélio e são mantidos pela tensão de cisalhamento. Os pontos de clivagem no domínio A2 tornam-se, assim, acessíveis à ADAMTS-13 livremente circulante, que cliva os multímeros do FVW. Sob condições normais não trombóticas, o restante FVW não é reativo. Dadas as suas propriedades como proteína de fase aguda, as infeções ou processos inflamatórios podem conduzir a um aumento da libertação do FVW. Em indivíduos com deficiência de ADAMTS-13 congénita ou adquirida, esta situação pode conduzir à formação de microtrombos e ao desenvolvimento de sinais clínicos de PTT [3, 4].

É importante distinguir a PTT de outras microangiopatias trombóticas (MAT). Em doentes com MAT, AHMA e trombocitopenia associadas a infeção podem desenvolver-se infeções bacterianas, virais ou micóticas sistémicas. Assim, a MAT associada a infeção deve sempre ser considerada na avaliação destes doentes, em particular em doentes idosos com febre ou arrepios associados a características de PTT.

Uma infeção pode também desencadear um episódio agudo de PTT e pode ser difícil diferenciar se a infeção é a causa ou o fator desencadeante [5]. A atividade da ADAMTS-13 em doentes com infeção associada a MAT é habitualmente discretamente reduzida para 20% do normal, ou para um valor ainda superior, com algumas exceções em doentes com, por exemplo, sépsis severa que motive uma deficiência severa de ADAMTS-13 na ausência de um inibidor [6, 8]. A MAT associada a uma infeção é desencadeada por lesão endotelial provocada por infeção, conduzindo a um aumento da libertação de FVW e consumo elevado de ADAMTS-13. As enzimas bacterianas e citocinas conduzem à proteólise e inibição da ADAMTS-13 [6]. Adicionalmente, as armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NETs, do inglês, neutrophil extracellular traps) — fibras de cromatina libertadas pelos neutrófilos durante uma infeção — podem conduzir a trombose devido à sua capacidade de provocar ativação plaquetária [3, 4, 7]. Em doentes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), as características de MAT podem dever-se a múltiplas causas, incluindo a coexistência de PTT. Estas causas incluem doença avançada com infeções oportunistas, doença maligna e medicação antiviral. Para além disso, o início de terapêutica antirretroviral de alta eficácia (HAART) pode inibir a atividade da ADAMTS-13 com manifestações de MAT [9, 10].

Referências

[1] Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, Sadler JE (2004): Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and non-idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood; 103: 4043–9.

[2] Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA (1991): Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med; 325: 393–7.

[3] Kalagara T, Moutsis T, Yang Y, et al. (2018): The endothelial glycocalyx anchors von Willebrand factor fibers to the vascular endothelium. Blood Adv.; 2(18):2347–57. doi:10.1182/bloodadvances.2017013995

[4] Nazy I, Elliott TD and Arnold DM (2020): Platelet factor 4 inhibits ADAMTS13 activity and regulates the multimeric distribution of von Willebrand factor. Br J Haematol.  doi:10.1111/bjh.16553

[5] Saha M, McDaniel JK, Zheng XL (2017): Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost; 15: 1889–900.

[6] Schwameis M, Schorgenhofer C, Assinger A, Steiner MM, Jilma B (2015): VWF excess and ADAMTS13 deficiency: a unifying pathomechanism linking inflammation to thrombosis in DIC, malaria, and TTP. Thromb Haemost; 113: 708–18.

[7] Ono T, Mimuro J, Madoiwa S, Soejima K, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Takano K, Ohmori T, Sakata Y (2006): Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure. Blood; 107: 528–34.

[8] Sorvillo et al. (2019): Plasma Peptidylarginine Deiminase IV Promotes VWF-Platelet String Formation and Accelerates Thrombosis After Vessel Injury. Circulation Research; 125(5): 507–19. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314571

[9] George JN, Terrell DR, Vesely SK, Kremer Hovinga JA, Lammle B (2012): Thrombotic microangiopathic syndromes associated with drugs, HIV infection, hematopoietic stem cell transplantation and cancer. Presse Med; 41: e177–88.

[10] Malak S, Wolf M, Millot GA, Mariotte E, Veyradier A, Meynard JL, Korach JM, Malot S, Bussel A, Azoulay E, Boulanger E, Galicier L, Devaux E, Eschwege V, Gallien S, Adrie C, Schlemmer B, Rondeau E, Coppo P; Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (2008): Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand J Immunol; 68: 337–44.

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