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Calendário científico maio 2020

A contagem de plaquetas imaturas (IPF#) fornece informações sobre a terapêutica antiplaquetária em doentes com doença cardiovascular?

Não, não existe evidência científica sobre uma correlação entre a IPF# e a resposta à terapêutica antiplaquetária.

Sim, uma IPF# aumentada está fortemente associada a uma reatividade plaquetária residual aumentada e a uma resposta reduzida à aspirina, ao clopidogrel e ao prasugrel, mas não ao ticagrelor.

Sim, uma IPF# aumentada está associada a uma reatividade plaquetária residual aumentada e a uma resposta reduzida ao ticagrelor.

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Informação científica de suporte

O caso do calendário deste mês apresenta um caso clínico onde são demonstrados eventos cardiovasculares recorrentes apesar da terapêutica antiplaquetária (aspirina e/ou clopidogrel) num doente com rotatividade de plaquetas acelerada. O resultado clínico do doente normalizou depois de mudar para o ticagrelor [1].

O clopidogrel é um fármaco antiplaquetário amplamente utilizado no tratamento e na prevenção de doenças cardiovasculares. O fármaco inibe de forma irreversível o recetor P2Y12, inibindo, consequentemente, a agregação plaquetária e reduzindo o risco de eventos cardiovasculares adversos [2]. No entanto, no tratamento com clopidogrel, os eventos cardiovasculares recorrentes continuam a ser uma causa importante de morbilidade e mortalidade [3]. Em parte, isto pode ser explicado por uma inibição plaquetária reduzida em resposta ao clopidogrel [4]. Por isso, foram desenvolvidos antagonistas do P2Y12 mais potentes para melhorar a inibição plaquetária. Em doentes que sofreram enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral e após intervenção coronária percutânea, o ticagrelor fornece uma inibição plaquetária mais forte e mais consistente em comparação com o clopidogrel [2,5].

Um homem de 58 anos de idade apresentava sintomas e sinais de enfarte cerebral. A sua história clínica contemplava cinco acidentes vasculares cerebrais isquémicos anteriores, assim como doença da artéria carótida. Os seus fatores de risco cardiovasculares incluíam hipertensão, hipercolesterolemia e tabagismo. Três anos antes, tinha sido diagnosticado com policitemia vera (PV) com trombocitose concomitante. O seu tratamento usual incluía 75 mg de clopidogrel em monoterapia, uma vez por dia. Este fármaco foi escolhido em detrimento da aspirina devido à ampla história de eventos trombóticos do doente. Um exame de ressonância magnética evidenciou novos enfartes no vermis e no hemisfério cerebelar esquerdo. Os parâmetros hematológicos incluíram uma contagem de plaquetas de 890 ×109/l, de leucócitos de 22,1 ×109/l, e um hematócrito de 0,47 l/l. O doente foi tratado com sucesso com 90 mg de ativador tecidular do plasminogénio, de acordo com o peso. Quando recebeu alta, foi-lhe prescrita terapêutica antiplaquetária dupla (DAPT) composta por clopidogrel e aspirina, ambos em 75 mg, uma vez por dia durante três meses, seguida de clopidogrel em monoterapia. O tratamento da sua doença PV foi intensificado com tratamento citorredutor (hidroxiureia) e flebotomia.

Cinco meses após a alta e apenas dois meses após o doente ter parado de tomar aspirina, foi hospitalizado com enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI). Na fase aguda, recebeu uma dose de carga padrão de DAPT, composta por 300 mg de aspirina e 180 mg de ticagrelor, assim como 10.000 UI de heparina por via intravenosa. A angiografia coronária aguda mostrou oclusão completa da artéria coronária direita. Foi submetido a colocação de stent coronário e a DAPT foi continuada com 75 mg de aspirina uma vez por dia e 90 mg de ticagrelor duas vezes por dia. A ecocardiografia evidenciou uma fração de ejeção ventricular esquerda de 50% com acinesia correspondente à área de perfusão da artéria coronária direita. Os cardiologistas observaram uma contagem de plaquetas, contagem de plaquetas imaturas (IPF#) e fração de plaquetas imaturas (IPF) aumentadas três dias após o STEMI: a contagem de plaquetas foi de 682 ×109/l, a IPF# foi de 25,9 ×109/l (intervalo de referência: 2,5–16,6) e a IPF foi de 3,8% (intervalo de referência: 1,1–6,1) [1]. A agregação plaquetária também foi analisada utilizando agregometria de sangue total, tendo sido observada agregação plaquetária aumentada em resposta ao ADP e ao ácido araquidónico apesar do tratamento com aspirina e ticagrelor. Dezassete dias mais tarde, a IPF#, a IPF e a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidónico diminuíram, mas a agregação plaquetária induzida pelo ADP permaneceu aumentada. A DAPT foi continuada com 75 mg de aspirina uma vez por dia e 90 mg de ticagrelor duas vezes por dia. Desde então (12 meses), não foi observado qualquer evento cardiovascular.

Os doentes com PV possuem um risco elevado de complicações tromboembólicas, mas os mecanismos da trombose não são totalmente compreendidos. A síndrome de hiperviscosidade associada à maioria das síndromes mieloproliferativas crónicas pode ser importante, e outros mecanismos sugeridos incluem uma via JAK/STAT hiperativa. O relatório do presente caso sugere que o tratamento antiplaquetário nestes doentes pode não ter os efeitos protetivos esperados. O nosso doente sofreu seis episódios de enfarte cerebral e um episódio de STEMI, apesar do tratamento inicial com clopidogrel. Durante este período, o doente tinha um enfermeiro ao domicílio para assegurar a adesão ideal às medicações. Depois do último evento de acidente vascular cerebral isquémico tratado com trombólise, o seu tratamento antiplaquetário foi alterado para um período de três meses em terapia dupla. Após esse período, o doente voltou ao clopidogrel em monoterapia, e apenas dois meses depois sofreu um STEMI. O tratamento antiplaquetário foi depois novamente intensificado com 75 mg de aspirina uma vez por dia e 90 mg de ticagrelor duas vezes por dia. É difícil determinar as razões exatas da inibição plaquetária insuficiente. Contudo, uma explicação plausível pode ser uma rotatividade de plaquetas acelerada. A IPF# e a IPF foram medidas como marcador da rotatividade de plaquetas acelerada e apresentaram valores aumentados três dias após o STEMI. O doente tinha trombocitose e era fumador, fatores que são conhecidos por estarem associados a uma rotatividade de plaquetas acelerada. Nos doentes com rotatividade de plaquetas acelerada, é libertada da medula óssea uma proporção aumentada de plaquetas imaturas. Estas plaquetas imaturas reticuladas parecem ser mais reativas do ponto de vista hemostático. Podem produzir proteínas envolvidas na hemostasia, devido ao ARNm residual derivado dos megacariócitos, e, por isso, mais provavelmente contribuem para a formação de trombos [6,7]. Dezassete dias após o enfarte do miocárdio, os cardiologistas observaram uma diminuição da IPF, mas, mesmo assim, os valores estavam acima do intervalo de referência, sendo consistentes com a rotatividade de plaquetas acelerada numa fase mais estável. Para além das contagens de plaquetas muito elevadas, foram observados valores continuamente elevados da IPF. A fraca resposta do nosso doente ao clopidogrel pode, por isso, ser parcialmente explicada por uma rotatividade de plaquetas acelerada, que contraria os efeitos antiplaquetários do clopidogrel. A fraca resposta pode também ser, parcialmente, uma consequência da trombocitose.

Em conclusão, os doentes com PV possuem um risco elevado de complicações tromboembólicas. É importante explorar os mecanismos da trombose nestes doentes. A resposta fraca à terapêutica antiplaquetária, tal como demonstrada por este relatório de caso, pode ser um fator contribuinte. A IPF# e a IPF podem ser utilizadas como marcadores da rotatividade de plaquetas acelerada e da fraca resposta ao tratamento antitrombótico.

Referências

[1] Pedersen OH et al. (2017) Recurrent Cardiovascular Events Despite Antiplatelet Therapy in a Patient with Polycythemia Vera and Accelerated Platelet Turnover. Am J Case Rep. 18:945–8.

[2] Grove EL et al. (2015) Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes. Expert Opin Pharmacother. 16(14):2133–47.

[3] Wurtz M et al. (2013) Pharmacogenomics in cardiovascular disease: Focus on aspirin and ADP receptor antagonists. J Thromb Haemost. 11(9):1627–39.

[4] Yudi M et al. (2016) Clopidogrel, prasugrel or ticagrelor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention. Intern Med J. 46(5):559–65.

[5] Wallentin L et al. (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med. 361(11):1045–57.

[6] https://www.sysmex-europe.com/academy/library/white-papers/haematology/detail-view-haematology/white-paper-identifying-poor-antiplatelet-drug-response-and-its-risks-early-on-28356.html

[7] Armstrong PC et al. (2017) Newly Formed Reticulated Platelets Undermine Pharmacokinetically Short-Lived Antiplatelet Therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 37(5):949–56.

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