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Calendário científico janeiro 2020

Cancro e trombose

Qual dos tipos de cancro apresenta um risco de TEV mais elevado durante o tratamento sistémico?

Cancro do cólon

Cancro do pâncreas

Cancro da mama

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Informação científica de suporte

O tromboembolismo venoso (TEV) associado ao cancro é a segunda maior causa de morte em doentes oncológicos, logo a seguir ao próprio cancro. Os doentes oncológicos podem apresentar um risco de TEV 4 a 7 vezes maior, por comparação com o risco da população em geral. O risco varia consideravelmente de doente para doente e baseia-se em fatores tais como a própria neoplasia, características associadas ao tratamento e ao doente, tal como indicado na Tabela 1.1, 2

Tabela 1 Fatores de risco para TEV associado ao cancro

Grupo

Fator de risco

Fatores de risco associados ao cancro  
  Local e dimensão do tumor
  Estádio e grau do tumor
  Intervalo de tempo após o diagnóstico (até seis meses)
Fatores de risco associados ao tratamento  
  Quimioterapia e radioterapia
  Terapia hormonal
  Colocação de cateteres venosos
  Cirurgia
  Agentes antiangiogénicos
Fatores de risco associados ao doente  
  Idade
  Etnia
  Sexo
  Fatores de risco associados ao estilo de vida, tais como tabagismo, obesidade ou imobilidade
  Estado hormonal
  História de trombose

Certos tipos de cancro apresentam maior probabilidade de desenvolver TEV do que outros. Contudo, o cancro da mama é a entidade com maior risco de TEV, o qual ocorre geralmente durante o tratamento sistémico.3

Demonstrou-se que alterações nos parâmetros fisiológicos, tais como elevação do número de plaquetas ou de leucócitos ou redução dos níveis de hemoglobina, são indicativas de TEV associado à quimioterapia.2

Outro parâmetro largamente utilizado é o D-dímero, embora a incidência de TEV associada a níveis elevados de D-dímero varie consoante os diferentes tipos de cancro, sendo a mais elevada encontrada em doentes com cancro colorretal, comparativamente com outros doentes [incidência de TVP 20% (IC a 95% 12–31%) vs. 5% (IC a 95%, 2–12%), respetivamente].4 Em doentes com cancro da mama, os níveis de D-dímero são mais elevados em doentes com envolvimento axilar, comparativamente com doentes sem envolvimento axilar.5 Outro biomarcador que pode refletir o risco de TEV em cancro da mama é o complexo trombina antitrombina (TAT) em plasma, que se encontra aumentado, tal como o D-dímero.6

O fator tecidual (FT), o ativador fisiológico de hemostasia e identificado como promotor da atividade das células estaminais oncológicas, encontra-se também aumentado em doentes oncológicos, sendo libertado para a corrente sanguínea na forma de micropartículas. Os ensaios para determinar o FT incluem a graduação imuno-histoquímica da expressão de FT nas células tumorais, medição do antigénio FT através de ELISA [por exemplo, ZYMUTEST™ Total Tissue Factor (RUO); Hyphen Biomed, uma empresa do Grupo Sysmex; Neuville-sur-Oise, França], atividade pró-coagulante das micropartículas de FT [por exemplo, ZYMUPHEN™ MP-TF (RUO); Hyphen Biomed, uma empresa do Grupo Sysmex; Neuville-sur-Oise, França] ou citometria de fluxo. Alguns estudos indicam uma associação entre a elevação do FT e o TEV, embora esta se limite apenas a alguns tipos de localizações e estádios tumorais (cancro do pâncreas ou do ovário) e não possa ser utilizada para uma predição geral.2

O fragmento F 1+2 da protrombina, o ativador de plasminogénio uroquinase (uPA) e o inibidor-1 do ativador do plasminogénio (PAI-1) encontram-se também associados a um risco elevado de TEV, mas o seu valor preditivo é controverso de acordo com diferentes estudos.7, 8, 9 A Tabela 2 resume a incidência de biomarcadores da coagulação com resultados anómalos em doentes oncológicos.

Tabela 2 Incidência de biomarcadores da coagulação com resultados anómalos em doentes oncológicos de diversas entidades

Biomarcador

Incidência (%)

Intervalo de referência

D-dímero 50 – 90 ≤ 0,5 mg/l FEU
Fibrinogénio 40 – 80 1,7 – 4,2 g/l
Complexo TAT 40 – 70 < 4 ng/ml
PDF 60 – 80 < 10 µg/ml
Fragmento 1+2 da protrombina 35 – 55 0,069 – 0,229 nmol/l
Trombocitose 5 – 80 150 – 350 x 109/l

Os biomarcadores apoiam a predição do risco de desenvolvimento de TEV; contudo, para a sua profilaxia é essencial uma cuidada avaliação e abordagem do doente. Assim, foram estabelecidos vários modelos preditivos que levam em conta os níveis de certos biomarcadores, bem como o tipo de cancro e outras características do doente para dar apoio ao médico na profilaxia do TEV. O modelo mais conhecido, desenvolvido por Khorana et al. é apresentado na Tabela 3.2

Tabela 3 Modelo preditivo de TEV associado à quimioterapia

Características do doente

Pontuação

Entidade oncológica  
Risco muito elevado (gástrico, pâncreas) 2
Risco elevado (pulmão, linfoma, ginecológico, bexiga, testículo) 1
Número de plaquetas antes da quimioterapia ≥ 350 x 109/l 1
Concentração de hemoglobina < 100 g/l ou utilização de agentes estimulantes da eritropoiese 1
Número de leucócitos antes da quimioterapia > 11 x 109/l 1
Índice de massa corporal ≥ 35 kg/m2 1

Pontuação de alto risco: ≥ 3; pontuação de risco intermédio: 1–2; pontuação de baixo risco: 0

É necessária a identificação de novos biomarcadores associados ao TEV para cada neoplasia, de forma a impulsionar o desenvolvimento de sistemas de pontuação específicos para cada tipo de cancro, com uma melhoria do valor preditivo.

Referências

[1] Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. (2005): Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 293(6):715–722.
[2] Alok A. Khorana. (2012): Cancer and Coagulation. Am J Hematol 87:S82–S87.
[3] Cohen AT, Katholing A, Rietbrock S, Bamber L, Martinez C. (2017): Epidemiology of first and recurrent venous thromboembolism in patients with active cancer. A population‐based cohort study. Thromb Haemost 117(1):57–65.
[4] Stender MT, Frokjaer JB, Larsen TB et al. (2009): Preoperative plasma D-dimer is a predictor of postoperative deep venous thrombosis in colorectal cancer patients: A clinical, prospective cohort study with one-year follow-up. Dis Colon Rectum 52:446–451.
[5] Blackwell K, Haroon Z, Broadwater G, Berry D, Harris L, Iglehart JD et al. (2000): Plasma d-dimer levels in operable breast cancer patients correlate with clinical stage and axillary lymph node status. J Clin Oncol 18(3):600–608 (PubMed PMID: 10653875).
[6] Topcu TO, Kavgaci H, Canyilmaz E, Orem A, Yaman H, Us D et al. (2015): The effect of adjuvant chemotherapy on plasma TAT and F 1 + 2 levels in patients with breast cancer. Biomed Pharmacother 73:19–23 (PubMed PMID: 26211577).
[7] Lampelj et al. (2015): Urokinase plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in breast cancer – correlation with traditional prognostic factors. Radiol Oncol 49(4): 357-364.
[8] Völker et al. (2018): Levels of uPA and PAI-1 in breast cancer and its correlation to Ki67-index and results of a 21-multigene-array. Diagnostic Pathology 13:67.
[9] Ferroni et al. (2014): Plasma Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Levels in Breast Cancer – Relationship with Clinical Outcome. ANTICANCER RESEARCH 34:1153–1162.
[10] Mandoj et al. (2018): Observational study of coagulation activation in early breast cancer: development of a prognostic model based on data from the real world setting. J Transl Med 16:129.

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