Calendário científico de dezembro de 2022

As síndromes de deficiência de adesão leucocitária (LAD) constituem um grupo de imunodeficiências primárias raras classificadas em três subtipos: LAD-I, LAD-II e LAD-III. Todas as três são caracterizadas por leucocitose acentuada, adesão leucocitária enfraquecida e infeções recorrentes. [1, 2, 3, 4]

A LAD é causada por um defeito genético que é herdado de maneira autossómica recessiva. A LAD-I é causada por mutações no gene ITGB2 (21q22.3), que codifica a integrina β2 CD18. [2, 5] A LAD-II é causada por uma mutação no gene SLC35C1 (11p11.2), que codifica o transportador de fucose guanosina 5'-difosfato (GDP), e a LAD-III resulta de uma mutação no gene FERMT3 (11q13.1), que codifica kindlin-3 de células hematopoiéticas. [5, 6, 7, 8, 9] Essas mutações resultam em adesão celular enfraquecida, o que leva, entre outras coisas, à migração celular restrita dos vasos para o local da infeção. [6, 7, 8, 9]

Em condições fisiológicas, a cascata de adesão leucocitária é iniciada com o aprisionamento e enrolamento de leucócitos no endotélio, seguida por ativação de leucócitos induzida por quimiocina, rolamento lento, adesão leucocitária firme e retenção, aumento da adesão por ligação de integrina, rastreamento e transmigração leucocitária.

Os principais atores moleculares envolvidos nos processos adesivos incluem selectinas e seus ligantes glicoproteicos, quimiocinas e seus receptores, integrinas e receptores de adesão da família das imunoglobulinas. α4- e β2-integrina desempenham um papel essencial no curso da cascata. A ativação da integrina ocorre após a sinalização desencadeada por quimiocina (sinalização de dentro para fora) em cooperação com vias ativadas por selectina. As integrinas ativadas contribuem para o enrolamento lento, a adesão firme, o rastreamento e a migração transendotelial. [10]

A mutação do gene ITGB2 (característica da LAD-I) causa a disfunção da integrina β2, que já não consegue cumprir sua função na cascata de adesão leucocitária.

Os primeiros sintomas de LAD aparecem durante a infância ou na primeira infância. [5]

Os doentes com LAD-I com frequência apresentam infeções recorrentes (bacterianas ou fúngicas) potencialmente letais no sistema respiratório, pele e membranas mucosas. A ausência de sinais típicos de inflamação, como inchaço, vermelhidão ou formação de pus no local da infeção, é uma característica importante da LAD-I. Outras indicações da presença de LAD-I incluem o descolamento tardio do cordão umbilical (após o 14º dia de vida), que muitas vezes ocorre somente em relação com infeção do coto umbilical, e cicatrização de feridas retardada. [5, 11]

Mutações no gene SLC35C1 (11p11.2), que codifica o transportador de fucose guanosina-5'-difosfato (GDP) localizado no aparelho de Golgi, resultam no quadro clínico de LAD-II. Este transportador específico de fucose transloca a GDP-fucose do citosol para o aparelho de Golgi, onde é utilizado como substrato para a fucosilação. O transportador de açúcar defeituoso leva à glicosilação enfraquecida de ligantes de selectina, o que, por sua vez, leva ao comprometimento do recrutamento e enrolamento de leucócitos. Os doentes com LAD-II com frequência também apresentam infeções bacterianas recorrentes, mas estas são frequentemente menos severas do que aquelas observadas na LAD-I. A perda dentária precoce devido à periodontite severa, bem como défices intelectuais e atraso do crescimento caracterizam o quadro clínico. Os doentes com LAD-II não possuem os antigénios dos grupos sanguíneos H e Lewis Lea e Leb. [5, 9, 11]

A mutação no gene FERMT3 (11q13.1) em doentes com LAD-III resulta num defeito na ativação de todas as β-integrinas (β1, β2 e β3), mas expressão de integrina normal. Isso causa um quadro clínico idêntico ao dos doentes com LAD-I. Além disso, devido à disfunção da β3-integrina, as plaquetas são incapazes de aderir à parede do vaso, o que resulta em episódios hemorrágicos semelhantes aos de um doente com trombastenia de Glanzmann (GT). Estes doentes tendem a ter episódios hemorrágicos mais longos do que pessoas saudáveis ​​e têm hemorragias nasais e gengivais mais frequentes, bem como hematomas. [4, 5, 6, 7, 8, 11] Menos de 40 casos de LAD-III foram notificados até agora. [12]

O diagnóstico de LAD inclui o doente individual e antecedentes familiares, bem como o exame do hemograma, função plaquetária e glicoproteínas da superfície celular. Um diagnóstico final é sempre alcançado por análise genética. [13]

O diagnóstico de LAD-I é baseado num hemograma completo quantitativo com evidência de leucocitose neutrofílica. A expressão de β2-integrina diminuída (CD11, CD18) nos leucócitos é detetada por citometria de fluxo. A deteção de mutações ITGB2 confirma o diagnóstico. [13]

O diagnóstico de LAD-II é baseado em descobertas clínicas e num hemograma completo com evidência de leucocitose neutrofílica. O determinação do grupo sanguíneo é essencial para detetar o grupo sanguíneo Bombay, que está presente em todos os doentes com LAD-II, mas não muito frequentemente na população em geral. O diagnóstico final é baseado na deteção genética de mutações no gene SLC35C1 (11p11.2). [9, 13]

O diagnóstico de LAD-III é baseado em descobertas clínicas e em um hemograma completo com evidência de leucocitose neutrofílica. Testes de agregação plaquetária por agregometria de transmissão de luz (LTA) com utilização dos agonistas listados na Tabela 1 e análise de glicoproteínas de superfície por citometria de fluxo (ver Tabela 2) são utilizados para diagnóstico adicional. [13] A diferenciação entre GT quantitativo (tipo I e II) e LAD-III requer a quantificação da expressão da glicoproteína plaquetária por citometria de fluxo.

Tabela 1 Agregação plaquetária em LAD-III por agonista [14]

Tabela 2 Deteção de glicoproteínas em doentes LAD-III por citometria de fluxo

Em doentes com LAD-III, o diagnóstico final é obtido pela deteção genética da mutação no gene FERMT3 (11q13.1). [13, 14, 15]

O tratamento dos doentes é limitado principalmente ao controle das infeções com antibióticos e antimicóticos. Os doentes com LAD-III também podem receber transfusões, se necessário. Atualmente, os doentes com LAD-I e LAD-III somente podem ser curados por transplante de células estaminais hematopoiéticas (transplante de medula óssea). A terapia génica pode ser uma nova opção terapêutica para doentes com LAD-I – estudos estão a ser realizados atualmente. [16, 17, 18] Em doentes com LAD-II, a resposta imunitária pode ser melhorada através da substituição da fucose. [19] Estes doentes normalmente têm uma esperança de vida consideravelmente maior do que os doentes com LAD-I e LAD-III..