Calendário científico de dezembro de 2021

A sépsis é definida como uma disfunção orgânica potencialmente fatal, causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infeção (1). Ao contrário da resposta imunitária do corpo a uma infeção “normal” não complicada, a sépsis não se limita a combater a infeção, mas danifica também os próprios tecidos e órgãos do corpo, conduzindo a uma falência orgânica potencialmente fatal. Esta resposta inflamatória sistémica (RIS) conduz a uma disfunção endotelial com aumento da adesão leucocitária e alterações procoagulantes, que podem progredir para uma reação inflamatória trombótica designada de coagulopatia intravascular disseminada (CID). A CID é uma síndrome adquirida caracterizada pela ativação intravascular da coagulação com perda da localização, provocando lesão a nível da microvasculatura, e que ocorre em aproximadamente 35% dos casos. A sépsis é, assim, a causa principal de morte relacionada com infeção a nível mundial, com uma taxa de mortalidade de 30−50% (2, 3, 4).

Na CID induzida por sépsis, a libertação de citocinas inflamatórias, tais com o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1), a partir das células imunitárias de defesa e do endotélio, conduz a uma produção generalizada de expressão de fator tecidular (FT). A ativação resultante da via extrínseca é exacerbada pela regulação para baixo da expressão a nível endotelial de trombomodulina (TM), conduzindo a uma diminuição da anticoagulação mediada pela trombina. Em paralelo, o aumento da exposição ao inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1 (PAI-1), entre outros, conduz à supressão da fibrinólise. O aumento da ativação da coagulação com inibição simultânea da fibrinólise provoca uma disfunção microcirculatória relacionada com microtrombos e, mais adiante, falência multiorgânica. Neste sentido, difere da CID provocada por doenças subjacentes (por exemplo, tumores), uma vez que existe uma maior tendência para hemorragia (3, 4, 5).

A identificação rápida e fiável de sépsis e de possível CID são essenciais para a probabilidade de sobrevivência dos doentes afetados. Em 2017 o Scientific and Standardisation Committee (SSC) da International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH) publicou um algoritmo para identificação de coagulopatias induzidas por sépsis (CIS) para complementar o sistema de pontuação existente para a CID (3, 6). O modelo de duas fases proposto irá facilitar o reconhecimento precoce da CID e, potencialmente, encurtar o tempo até a intervenção (3). Doentes com sépsis e uma contagem de plaquetas inferior a 150 x 10⁹/l deverão ser observados utilizando os critérios de diagnóstico de CIS. Estes critérios incluem apenas três parâmetros, designadamente a contagem de plaquetas, o tempo de protrombina (TP) e a pontuação no algoritmo SOFA (3, 4).

Os doentes que cumpram os critérios para CIS através do algoritmo CIS podem apresentar risco de desenvolvimento de uma CID evidente. Subsequentemente, a avaliação da pontuação CID evidente é proposta como passo seguinte.

Tal como o algoritmo CIS, o algoritmo ISTH para CID integra a contagem de plaquetas e o TP, mas com valores de corte distintos. Os produtos de degradação da fibrina (PDF)/D-dímero e o fibrinogénio foram incluídos no algoritmo ISTH para CID, ao contrário da pontuação no algoritmo SOFA, de forma a prever a presença de uma CID evidente (3, 7). Contudo, os doentes com sépsis apresentam geralmente níveis de fibrinogénio francamente elevados. Por consequência, estes doentes podem apresentar CID severa, apesar de terem níveis de fibrinogénio normais ou até mesmo elevados.

Para além dos parâmetros reconhecidos nos algoritmos CIS e CID, existem outro biomarcadores com potencial significativo no diagnóstico e prognóstico da sépsis e da CID relacionada com a sépsis. Considera-se que a antitrombina (AT) é um marcador sensível da CID induzida pela sépsis que pode ser utilizado como fator preditivo da mortalidade dos doentes. Uma forte redução na AT combinada com um decréscimo dos níveis de proteína C e de proteína S sem compensação durante a terapia indica uma progressão de doença negativa. Para além disso, são frequentes em casos de CID uma redução da atividade ADAMTS-13 e níveis elevados de PAI-1 e de fator de von Willebrand, apresentando uma certa potência em termos de prognóstico (4, 8, 9, 10).

As alterações nas concentrações dos biomarcadores plasmáticos — complexo trombina antitrombina (TAT), trombomodulina solúvel (TMs), complexo inibidor do ativador do plasminogénio tecidular (tPAIC) e complexo inibidor do plasminogénio (CIP) — podem constituir indicadores precoces de CID (8, 11, 12). Contudo, o nível de CIP em doentes com sépsis relacionada com CID é controverso na bibliografia. Assim, os seguintes parâmetros de apoio podem ser utilizados para conseguir um diagnóstico fiável de sépsis ou de sépsis induzida por CID: TAT, TMs e tPAIC. Esta abordagem pode ser utilizada em conjunto com a pontuação no algoritmo ISTH para CID para avaliar a mortalidade dos doentes aos 28 dias (5, 13, 14). A determinação do complexo TAT pode excluir outras doenças que podem apresentar-se de forma similar à CID. O complexo TAT encontra-se elevado em doentes com sépsis como consequência do processo de coagulação, apresentando um valor preditivo. Durante a evolução da doença, os doentes com níveis moderadamente elevados e com uma normalização mais rápida da concentração de TAT, apresentam um prognóstico melhor do que os doentes com valores de TAT fortemente aumentados. Para além disso, doentes com CID evidente têm níveis significativamente mais elevados do que os doentes sem CID evidente.

Pelo contrário, a TMs e o tPAIC são marcadores de disfunção endotelial, a qual é considerada central na progressão para falência orgânica durante a sépsis (15). Os níveis de TMs encontram-se frequentemente aumentados em doentes com sépsis devido à clivagem da trombomodulina endotelial pelas enzimas leucocitárias durante a RIS. Em doentes com um mau prognóstico, os níveis de TMs são significativamente superiores aos observados nos doentes com um prognóstico positivo. Para além disso, o tPAIC está associado à disfunção orgânica provocada por microtrombos encontrando-se, assim, elevado em doentes com sépsis. Os doentes com um mau prognóstico apresentam frequentemente concentrações mais elevadas a nível sanguíneo do que os doentes com prognósticos positivos (8, 11, 12, 13, 16).

(1) Singer M et al. (2016): The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315(8): 801-810.

(2) Engel C et al. (2007): Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 33(4): 606-618.

(3) Iba T et al. (2019): Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 17(11): 1989-1994.

(4) Iba T et al. (2019): Diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation and coagulopathy. Acute Med Surg 6(3): 223-232.

(5) Asakura H. (2014): Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J Intensive Care 2(1): 20.

(6) Iba T et al. (2017): New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 7(9): e017046.

(7) Toh CH et al. (2007): The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on Disseminated Intravascular Coagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost 5(3): 604-606.

(8) Hideo W et al. (1999): Hemostatic Molecular Markers Before the Onset of Disseminated Intravascular Coagulation. Am J Hematol 60(4): 273-278.

(9) Levi M et al. (2009): Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 145(1): 24-33.

(10) Wada H et al. (2012): Guidance for diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost 11(4): 761-767.

(11) Kinasewitz GT et al. (2004): Universal changes in biomarkers of coagulation and inflammation occur in patients with severe sepsis, regardless of causative micro-organism [ISRCTN74215569]. Critical Care 8(2): R82-R90.

(12) Zhang J et al. (2021): Identification of soluble thrombomodulin and tissue plasminogen activator-inhibitor complex as biomarkers for prognosis and early evaluation of septic shock and sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Ann Palliat Med.

(13) Mei H et al. (2019): Evaluation the combined diagnostic value of TAT, PIC, tPAIC, and sTM in disseminated intravascular coagulation: A multi-center prospective observational study. Thromb Res 173: 20-26.

(14) Bouck EG et al. (2021): COVID-19 and Sepsis Are Associated With Different Abnormalities in Plasma Procoagulant and Fibrinolytic Activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 41: 401–414.

(15) Ince C et al. (2016): The Endothelium in Sepsis. Shock 45(3): 259–270.

(16) Innocenti F et al. (2019): Prognostic value of sepsis-induced coagulation abnormalities: an early assessment in the emergency department. Intern Emerg Med 14(3): 459-466.