Calendário científico abril 2021

As plaquetas desempenham um papel importante e primordial na coagulação sanguínea. Quando ocorre uma lesão num vaso, as plaquetas aderem à parede do vaso danificado (“adesão plaquetária”) e juntam-se umas às outras (“agregação plaquetária”) para evitar perdas adicionais de sangue. Para além disso, as plaquetas libertam substâncias procoagulantes para promover a formação de coágulos (“hemóstase secundária”). As plaquetas também desempenham um papel importante no desenvolvimento de complicações trombóticas nas artérias e veias.

A lesão vascular provocada por uma intervenção coronária percutânea (ICP) pode desencadear uma ativação indesejável das plaquetas, podendo esta também ser motivada de forma espontânea durante a rutura de uma placa, desencadeando uma cascata de eventos de sinalização e conduzindo, em última análise, a complicações graves, incluindo enfarte do miocárdio. A terapia antiagregante plaquetária dupla (TAPD) com clopidogrel e ácido acetilsalicílico (AAS) tem como objetivo a profilaxia de eventos arteriotrombóticos em doentes com doença arterial coronária (DAC) aguda, submetidos a ICP. [1-7]

A superioridade da TAPD em relação à terapia com AAS isolado na redução de acontecimentos adversos em tratamentos da DAC, quer de curto, quer de longo prazo, foi confirmada em vários ensaios clínicos. [5–9] Contudo, alguns doentes exibem uma redução insuficiente na reatividade plaquetária, apesar do tratamento com as doses de fármaco atualmente recomendadas, apresentando-se, assim, ainda expostos a um risco aumentado de trombose. [10]

O clopidogrel é uma substância farmacológica que necessita de ser convertida numa substância ativa (metabolito) antes de se tornar eficaz. As enzimas responsáveis por essa conversão são o citocromo P450 (CYP450). O metabolito ativo é formado principalmente pelo CYP2C19, com o envolvimento de várias outras enzimas CYP, incluindo o CYP1A2, o CYP2B6 e o CYP3A4. O metabolito ativo inibe de forma irreversível e seletiva a ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu recetor P₂Y₁₂. A ativação subsequente mediada pelo ADP do complexo glicoproteína (GP) IIb/IIIa é, portanto, também inibida, conduzindo então a uma inibição da agregação plaquetária. Adicionalmente, a agregação plaquetária desencadeada por outros agonistas é também inibida por antagonização da amplificação da ativação plaquetária mediada pelo ADP. Uma vez que a formação do metabolito ativo é dependente das enzimas CYP450, a existência de um polimorfismo genético ou a inibição da enzima devido a outros fármacos pode ter uma influência direta na efetividade do fármaco. Os polimorfismos, principalmente os do CYP2C19, são responsáveis por uma função reduzida e, portanto, por um metabolismo ausente ou reduzido (metabolizador lento). A dose inicial recomendada e a dose diária de manutenção (em combinação com aspirina) podem ser insuficientes em metabolizadores lentos e podem ser necessárias doses mais elevadas para manter uma inibição plaquetária suficiente e alcançar uma incidência mais baixa de não resposta. [10, 11]

O AAS é um membro dos anti-inflamatórios não esteroides acídicos, apresentando propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias. O seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível das enzimas da família ciclooxigenase, as quais estão envolvidas na síntese de prostaglandina e, subsequentemente, do tromboxano A2 (TXA2) nas plaquetas. O TXA2 é uma substância que promove fisiologicamente a agregação, mas que desempenha também um papel nas complicações arteriotrombóticas patológicas. Doses reiteradas de 20–325 mg de AAS conduzem a uma inibição de 30–95% da atividade enzimática. O efeito inibitório pode persistir de forma decrescente até 10 dias após suspensão do fármaco. [12]

Apesar dos efeitos antitrombóticos bem documentados da aspirina, uma proporção significativa dos doentes tratados com aspirina irão sofrer um evento cardiovascular (ou sua recidiva). Esta observação conduziu ao termo “resistência à aspirina”. [13]

No que respeita à resistência à aspirina, é necessário distinguir entre manifestações clínicas (ocorrência de eventos trombóticos apesar do tratamento com aspirina), bioquímicas (resultados laboratoriais normais), farmacológicas (persistência da síntese de TXA2) e funcionais (persistência de agregação plaquetária sob tratamento). [13]

As causas da resistência à aspirina são variáveis e não são sempre claras [14]:

• “Pseudorresistência” devida à falta de toma, adesão ou subdosagem
• Perturbações da reabsorção, renovação acelerada de plaquetas ou vias alternativas de síntese do tromboxano
• Interferência com outros medicamentos, como por exemplo, o ibuprofeno
• Ativação alternativa das plaquetas através do ADP e colagénio
• Diminuição da sensibilidade das plaquetas à aspirina decorrente de terapia a longo prazo
• Polimorfismos genéticos
• Doenças subjacentes
• Estilo de vida

Em alguns doentes, a terapia habitual não inibe de forma suficiente a agregação plaquetária. Isto pode ter consequências graves para os doentes e, como tal, é da máxima importância dispor de um método fiável para verificar a inibição da agregação plaquetária.

[1]  Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation- dependent thrombosis. Front Biosci 2006; 11: 59–80.

[2] Gurbel PA et al. Platelet activation in myocardial ischemic syndromes. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: 535–545.

[3] Jackson SP, Nesbitt WS, Kulkarni S. Signalling events underlying thrombus formation. J Thromb Haemost 2003; 1: 1602–1612.

[4] Patrono C et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 39S–63S.

[5] Yusuf S et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494–502.

[6] Mehta SR et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial investigators. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–533.

[7] Steinhubl SR et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the reduction of events during observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:2411–2420.

[8] Marco Valgimigli, Héctor Bueno, Robert A Byrne, Jean-Philippe Collet, Francesco Costa, Anders Jeppsson, Peter Jüni, Adnan Kastrati, Philippe Kolh, Laura Mauri, Gilles Montalescot, Franz-Josef Neumann, Mate Petricevic, Marco Roffi, Philippe Gabriel Steg, Stephan Windecker, Jose Luis Zamorano, Glenn N Levine, ESC Scientific Document Group, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), European Heart Journal, Volume 39, Issue 3, 14 January 2018, Pages 213–260.

[9] Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, Gale CP, Gilard M, Jobs A, Jüni P, Lambrinou E, Lewis BS, Mehilli J, Meliga E, Merkely B, Mueller C, Roffi M, Rutten FH, Sibbing D, Siontis GCM; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29: ehaa575. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa575. Epub ahead of print.

[10] Gurbel PA, Tantry US. Aspirin and Clopidogrel Resistance: Consideration and Management. J Interven Cardiol 2006; 19: 439–448.

[11] Clopidogrel – Product Information. Annex 1 – SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency. EMA/EMEA/H/C/000975 - IB/0074. First published: 26.10.2009. Last updated: 02.02.2021.

[12] Aspirin^® Direkt – Product Information. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS. European Medicines Agency.

[13] Gremmel T, Steiner-Böker S, Kopp CW. Aspirinresistenz – Klinische Relevanz eines komplexen Phänomens. Zeitschrift für Gefäßmedizin 2008; 5 (1), 6-10.

[14] Adriana Méndez RH, Huber AR. Aspirinresistenz - ein komplexes, aber ernstzunehmendes Phänomen. Schweiz Med Forum 2006; 6: 898–904.