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Calendario Científico 2019 - Mayo

¿Por qué es recomendable realizar la normalización de la detección del anticoagulante lúpico (AL) y confirmar los resultados en relación con el intervalo de referencia local? Porque aumenta la sensibilidad del ensayo.
Porque aumenta la especificidad del ensayo.
Porque aumenta la precisión en los resultados del paciente.

Fundamentación científica

El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune frecuente. Puede ser "primario", si no está presente ninguna otra enfermedad o "secundario", si está asociado a algún tipo de problema presente. El SAF suele estar vinculado en términos clínicos con sucesos trombóticos venosos y/o arteriales y con complicaciones del embarazo que llevan a la pérdida recurrente del feto, retrasos en el crecimiento y nacimientos prematuros. En casos poco frecuentes, los pacientes pueden desarrollar el síndrome antifosfolípido catastrófico (SAFC), que se caracteriza por trombosis multiorgánicas y una tasa de fallecimientos elevada [1].

El espectro clínico del SAF es amplio, por lo que es fundamental proporcionar el manejo terapéutico más apropiado. El diagnóstico del SAF se confirma si está presente al menos uno de los criterios clínicos y uno de los de laboratorio. Si los resultados del análisis en laboratorio son positivos, deben repetirse y confirmarse al menos a las 12 semanas después del primer resultado para evitar la notificación de falsos positivos [2].

Los criterios clínicos de SAF se resumen en la tabla inferior [1].

Trombosis vascular    Uno o varios episodios clínicos de trombosis vascular comprobada de manera objetiva
Morbilidad en el embarazo   
  1. Una o varias muertes no explicadas de fetos con morfología normal a la décima semana de gestación o con posterioridad
  2. Uno o varios nacimientos prematuros de un neonato con morfología normal en o con posterioridad a la semana 34 de gestación por (i) eclampsia o preeclampsia grave, o (ii) insuficiencia placentaria grave
  3. Tres o más abortos espontáneos consecutivos sin explicación producidos antes de la décima semana de gestación con anomalías anatómicas u hormonales en la madre, quedando excluidas causas cromosómicas.

El diagnóstico de laboratorio incluye dos abordajes, orientados sobre todo a determinar los anticuerpos antifosfolípidos [3, 7, 8]:

  1. la determinación del anticoagulante lúpico (AL) por análisis de coagulación
  2. la determinación de anticuerpos anticardiolipina (aCL) y anti-β-2-glicoproteína 1 (aβ2GP1) con inmunoensayos en fase sólida específicos


La primera línea de ensayos para el diagnóstico en laboratorio de SAF se propone como forma de medir la actividad anticoagulante de los anticuerpos antifosfolípidos (aFL). Las guías más recientes recomiendan el uso de dos pruebas complementarias: dVVRt y TTPa para el diagnóstico del AL. Ambas se sirven de concentraciones bajas de fosfolípidos para la selección (p. ej. HEMOCLOT™ LA-S o CEPHEN™) y concentraciones elevadas de fosfolípidos para el análisis de confirmación (p.ej. HEMOCLOT™ LA-C o CEPHEN™ LS). Este panel de prueba puede completarse realizando una prueba de mezcla con una proporción 1:1 de plasma del paciente (PP)/pool de plasma normal (NPP) [3, 4, 9, 10]. El tratamiento en marcha con anticoagulantes puede interferir con los análisis de AL pues el principio de análisis se basa en la competencia entre los anticuerpos y factores de coagulación dependientes de la vitamina K por fijarse en los puntos de unión de los fosfolípidos aniónicos. Es por ello que deben utilizarse reactivos con una sensibilidad elevada al AL, pero menos proclives a las interferencias por anticoagulantes (AVK o ACOD) [5]. Es recomendable normalizar los resultados de detección y las pruebas de confirmación frente al intervalo de referencia local (IR) analizando al menos 40 plasmas de sujetos sanos exentos de medicación o enfermedad, ya que los resultados de los pacientes varían entre laboratorios dependiendo de las diferencias entre tipos de pruebas de coagulación y dispositivos [6]. Por cada lote de muestras es preciso hallar cocientes normalizados, que se calculan dividiendo el tiempo de coagulación del paciente por el intervalo de referencia para reducir variaciones entre e intra prueba [5]. Puesto que el número donantes necesario podría no estar disponible en todos los laboratorios, una alternativa razonable consistiría en comprobar cuál es el intervalo de referencia del fabricante [6]. En términos generales, los plasmas positivos para AL poseen un cociente de detección/confirmación normalizado > 1,20, pero es cada laboratorio el que debe determinar los valores de corte (Ver Fig. 1).

Como pruebas de segunda línea estarían los inmunoensayos para determinar anticuerpos (IgM e IgG) aCL y aβ2GP1. Tienen relevancia dos tipos de anticuerpos aCL: los que se fijan directamente a la cardiolipina, y los que se fijan a ella en presencia de la coproteína β2GP1. No obstante, sólo los últimos son específicos para el SAF; el primero se encuentra en pacientes con enfermedades infecciosas como la malaria, la hepatitis o la sífilis. Las pruebas antiguas para anticuerpos anticardiolipinas/antifosfolípidos (aCL/AAF) establecían la presencia de anticuerpos anticardiolipinas en presencia de β2GP1 bovina, lo que podría dar lugar a resultados incorrectos. En la actualidad, estos tipos de pruebas a menudo son sustituidos por pruebas con fosfolípidos aniónicos no oxidados y β2GP1 humana no desnaturalizada (muy purificada), lo que conduce a una determinación más específica y normalizada. Las pruebas específicas para anti-β2GP1 que detectan autoanticuerpos dirigidos al dominio 1 de la β2GP1 específica pueden aportar mayor especificidad en concentraciones controladas [5].

Otras pruebas relacionadas con el SAF son los análisis de detección de anticuerpos contra la protrombina, la proteína S, la proteína C, la proteína Z, la anexina V y el factor XIII. Sin embargo, este tipo de pruebas no están normalizadas, y no existe suficiente evidencia de su utilidad clínica en pacientes con SAF, por lo que no se recomienda incluirlas en paneles de pruebas habituales.

En esencia, para el diagnóstico del SAF sólo resultan significativas las concentraciones moderadas o elevadas de anticuerpos, mientras que los resultados que estén en el límite necesitan de seguimiento para su verificación. Los pacientes con dos o más resultados positivos en anticuerpos AL, aCL/AAF o β2GP1 mostraron una relación más sólida con sucesos trombóticos o abortos espontáneos que los pacientes con resultados positivos en sólo una prueba. Por consiguiente, es muy aconsejable realizar las tres pruebas al mismo tiempo y sobre la misma muestra, y repetir la prueba al menos una vez a las 12 semanas de realizar la prueba inicial.

Los aFL son muy heterogéneos, y presentan formas de reactividad que se superponen en algunos pacientes, y que no lo hacen en otros. Por tanto, para la clasificación de los anticuerpos de un paciente determinado es necesario contar con pruebas precisas que posean características bien documentadas en términos de rendimiento. A pesar de que las pruebas se han ido normalizando cada vez mejor, y que su especificidad y precisión es cada vez mayor, se esperan avances adicionales en los próximos años [5].

Fig. 1

Bibliografía

[1] Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb; 4(2):295–306.

[2] Dlott JS. Diagnosing antiphospholipid antibody syndrome: a review of the criterion for definite APS. Urol Nephrol J 2015; 8(Suppl. 1):18–21.

[3] Devreese KMJ. Antiphospholipid antibody testing and standardization. Int Jnl Lab Hem. 2014; 36:352–363.

[4] Ledford-Kraemer MR, Moore GW, Bottenus R, Daniele C, de Groot PG, Exner T, et al. Laboratory testing for the lupus anticoagulant. 1st ed. Approved guideline. CLSI document H60. Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.

[5] Amiral, Peyrafitte, Dunois, Vissace, Seghatchian, et al. Anti-phospholipid syndrome: Current opinion on mechanisms involved, laboratory characterization and diagnostic aspects. Transfusion and Apheresis Science 56 (2017) 612–625.

[6] Clinical and Laboratory Standards Institute. Defining, Establishing and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory. 3rd ed. Approved guideline. C28-A3. Wayne, PA, USA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008.

[7] Sangle NA, Smock KJ. Antiphospholipid antibody syndrome. Arch Pathol LabMed 2011; 135:1092–6.

[8] Pengo V, Banzato A, Bison E, Denas G, Zoppellaro G, Bracco A, et al. Laboratory testing for antiphospholipid syndrome. Int J Lab Hematol 2016; 38(May (Suppl. 1)):27–31.

[9] Moore GW, Culhane AP, Daw CR, Noronha CP, Kumano O. Mixing test specific cut-off is more sensitive at detecting lupus anticoagulants than index of circulating anticoagulant. Thromb Res 2016; 139(March):98–101.

[10] Pengo V, Tripodi A, Reber G, Rand JH, Ortel TL, Galli M, de Groot PG. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost. 2009; 7:1737–40.

Calendario Científico de 2019

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